外周血白細胞計數與腦卒中患者全因死亡的相關性研究

鄭 翼，白叢霞，何 森，張銀輝，張禪那，陳曉平

(1．四川大學華西醫院心臟內科，四川 成都 610041;2．北京協和醫學院·中國醫學科學院·國家心血管病中心·阜外醫院·心血管疾病國家重點實驗室，北京 100037)

外周血白細胞計數與腦卒中患者全因死亡的相關性研究

鄭 翼1，白叢霞2，何 森1，張銀輝2，張禪那2，陳曉平1

(1．四川大學華西醫院心臟內科，四川 成都 610041;2．北京協和醫學院·中國醫學科學院·國家心血管病中心·阜外醫院·心血管疾病國家重點實驗室，北京 100037)

目的 探討外周血白細胞(WBC)計數水平與腦卒中患者全因死亡的相關性。方法1742例腦卒中患者，根據入院時WBC計數下降、正常和升高分為A(n=66)、B(n=1428)、C(n=248)三組，根據腦卒中亞型分為腦血栓組(n=758)，腔隙性腦梗塞組(n=503)，腦出血組(n=481)。收集患者入院時的基線資料及采集靜脈血標本，檢測白細胞、血小板、甘油三酯及總膽固醇等指標，終點事件定義為全因死亡。結果平均隨訪4.5年后，C組的死亡率顯著高于A、B組(P＜0.001)。在調整了年齡、BMI等影響預后因素后，以WBC≤10×109/L為基線資料，WBC＞10×109/L全因死亡率增高(P＜0.001)。基于腦卒中分類分組，WBC計數升高主要在腦血栓和腦出血患者中顯著增加死亡風險(P=0.01)。結論白細胞計數升高對腦卒中患者的死亡具有促進作用，主要增加腦血栓患者和腦出血患者的死亡風險。

白細胞計數;腦卒中;全因死亡

腦卒中又稱中風或腦血管意外，是一種由于腦部血管突然破裂或血管阻塞導致血流不能流入大腦而引起腦組織損傷的急性腦血管疾病，具有發病率高、死亡率高、復發率高及致殘率高等特點。根據病因不同，腦卒中分為缺血性腦卒中(包括腦血栓和腔隙性腦梗塞)和出血性腦卒中(即腦出血)，缺血性腦卒中的發病率高于出血性腦卒中，占腦卒中總數的60%～70%。根據WHO的報告，腦卒中是全世界第二大死因，中國腦卒中的發病率為246.8/10萬，死亡率為114.8/10萬［1］，僅次于前西伯利亞地區(300/10萬)，居世界第2位。腦卒中的危險因素包括高血壓、糖尿病、心臟病、血脂異常以及吸煙、過度飲酒、年齡老化和遺傳因素等［2，3］。研究發現外周血白細胞(WBC)計數增多與腦卒中的發生、發展和預后有關，可作為心腦血管疾病的預測因子［4］，然而關于WBC計數高低與腦卒中及其亞型全因死亡的關系尚不明確。本文旨在討論腦卒中患者入院不同WBC水平對腦卒中及其亞型全因死亡的相關性。

1 資料與方法

1.1 一般資料本研究人群來自中國醫學科學院阜外醫院中德實驗室承擔的多中心合作的973項目［5］。2000年11月至2001年11月從北京、天津、兗州、西安、重慶和武漢6個地區的7個醫療中心收集腦卒中患者1742例，男1097例(63%)，女645例(37%)，年齡(60.39±9.23)歲，并于 2004年 11月至2009年6月進行隨訪。診斷標準:依據1989年WHO的腦卒中診斷標準，急性起病，局灶腦神經功能缺損(少數為全面神經功能缺損)，癥狀和體征持續24小時以上或在24小時內死亡，排除非血管性病因。腦CT/MRI排除蛛網膜下腔出血以及其他非卒中顱內疾病［6］。

1.2 方法臨床資料采集:采集患者的基線資料包括個人特征(年齡、性別、BMI、腰圍、婚姻狀況、文化程度、職業等);既往病史(腦卒中、高血壓、糖尿病、心臟病、腎臟病等);家族史、吸煙史、飲酒史;實驗室數據、影像學資料及記錄首次血壓測量值如收縮壓(SBP)、舒張壓(DBP)、總膽固醇(TC)、甘油三酯(TG)、血紅蛋白、白細胞、血小板等。BMI=體重(kg)/身高2(m2)。本研究以調查問卷和電話的形式隨訪腦卒中人群至2006年5月31日。此研究獲得合作醫院倫理委員會的同意，所有參加者均被告知此研究之詳情，并簽署知情同意書。根據患者入院時WBC計數降低、正常和升高將患者分為A、B、C三組，A 組(n=66)WBC＜4×109/L，B組(n=1428)WBC(4～10)×109/L，C 組(n=248)WBC＞10×109/L;根據患者腦卒中分類分為腦血栓組(n=758)，腔隙性腦梗塞組(n=503)，腦出血組(n=481)。終點事件定義為隨訪期間的全因死亡，包括心血管病因死亡和其他原因死亡。

1.3 統計學方法采用SPSS 21.0軟件進行數據分析。連續計量資料符合正態分布以均數±標準差表示，不符合正態分布時以中位數25%和75%百分位數表示;分類變量資料以率表示。根據變量類型，不同組基線臨床資料的比較分別應用方差分析、秩和檢驗或卡方檢驗。應用Kaplan-Meier分析法建立生存曲線，采用Cox回歸模型分析腦卒中患者WBC計數水平與全因死亡的相關性，以風險比(HR)和95%可信區間(95%CI)表示。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 腦卒中患者的基線資料平均隨訪4.5年后，總全因死亡率為17.6%(307/1742)，其中165例死于心血管疾病，142例死于其他原因。各組患者基線資料見表1、表2。

表1 腦卒中患者入院不同WBC水平分組的臨床基線資料

2.2 WBC不同水平與腦卒中患者的全因死亡率三組全因死亡率分別為A組13.6%(9/66)、B組15.4%(220/428)、C 組 31.5%(78/248)，C 組的死亡率顯著高于A、B組(P＜0.001)。進一步分析腦卒中患者長期死亡的危險因素，應用單因素COX回歸分析年齡、性別、BMI、收縮壓、舒張壓等危險因素，見表3。以A組為基線資料，C組的死亡風險顯著增加(HR=2.667，95%CI:1.338～5.318，P ＜0.001)，B組與A組相比，差異無統計學意義(P=0.547)。年齡和BMI也是增加腦卒中患者死亡的危險因素(P＜0.001)。應用多因素COX回歸分析，在調整了年齡、BMI等影響預后因素后，以WBC≤10×109/L為基線資料，WBC＞10×109/L的患者全因死亡率增加(HR=2.491，95%CI=1.915～3.240)，P ＜0.001)。WBC＞10×109/L的腦卒中患者較WBC≤10×109/L的患者死亡風險增加2.491倍，見表4。

表2 不同類別腦卒中患者臨床資料比較

表3 單因素COX回歸分析與全因死亡有關的因素

表4 多因素COX回歸分析與全因死亡有關的因素

2.3 各組患者生存曲線比較C組死亡率(31.5%)明顯高于A組(13.6%)和B組(15.4%)(P＜0.001)，見圖1。WBC計數與腦卒中患者的生存時間呈顯著負相關。

圖1 外周血WBC水平分三組的生存曲線

2.4 各組死亡率比較 腦血栓組總死亡率19.3%(146/758)，A、B、C 組死亡率分別為 13%(3/23)、17.3%(111/640)、33.7%(32/95)，差異有統計學意義(χ2=12.44，P=0.002)。腔隙性腦梗塞組總死亡率11.5%(58/503)，根據WBC計數分組A、B、C三組的死亡率分別為15.4%(4/26)、10.8%(49/452)、20%(5/25)，各組間差異無統計學意義(χ2=2.1，P=0.35)。腦出血組死亡率 21.4%(103/481)，根據WBC計數分組A、B、C三組的死亡率分別為 11.8%(2/17)、17.9%(60/336)、32%(41/128)，差異有統計學意義(χ2=13.7，P=0.001)，見圖2。WBC計數升高主要在腦血栓和腦出血患者中顯著增加死亡風險。

圖2 外周血WBC水平在不同類型腦卒中的全因死亡率

2.5 平均生存時間A、B、C組平均生存時間分別為4.868、5.420、4.275年，見表 5;其中生存比例占77.8%，心血管病因死亡和其他死亡占17.6%，失訪比例占4.6%，見表6。

表5 不同WBC水平腦卒中患者生存時間

表6 平均隨訪4.5年后的生存情況

3 討論

腦卒中是常見的危重急癥，隨著治療手段的不斷改進，其預后有所改善，但仍有較高的病死率和致殘率，目前是引起致殘的首要原因。研究腦卒中的相關危險因素，為臨床治療及二級預防提供指導意義。關于WBC計數升高與腦卒中預后的關系，目前國內外有一定數量的研究，但高質量的較大樣本的前瞻性研究少見，且結果尚不統一。本研究為大規模的前瞻性研究，分析了1742例腦卒中患者入院時的WBC計數水平與腦卒中全因死亡的相關性，結果顯示WBC＞10×109/L的患者死亡率顯著增加，生存曲線顯示腦卒中患者WBC計數與死亡率呈顯著性負相關。在校正了年齡、性別、BMI等因素后，WBC＞10×109/L死亡風險比 WBC≤10×109/L的患者增加了2.491倍。進一步分析WBC計數水平在腦卒中不同亞型中全因死亡的相關性，發現WBC計數升高主要增加腦血栓和腦出血患者的死亡風險。

本研究結果表明，WBC計數升高是腦卒中患者死亡的危險因素，這與國內外幾項樣本量較大的多因素分析結果一致［7～9］，提示白細胞計數升高可作為腦卒中患者死亡的預測因素。國內學者對3416例急性缺血性腦卒中患者隨訪17年發現，白細胞計數及中性粒細胞每升高1個五分位，該病發病風險分別升高67%和93%，趨勢性P值分別為0.03和0.02［10］。康玲等［11］研究顯示，在調整了年齡、入院時間、高血壓及心臟病史等變量后，與 WBC＜10×109/L相比，隨著WBC計數增加，發生不良結局的危險性也隨之增加。Kazmierski等前瞻性研究［12］顯示入院白細胞計數＞9.7×109/L腦的急性卒中患者院內死亡風險是其余病人的8倍多。Ambrosius等［13］對400例住院急性缺血性腦卒中患者隊列研究顯示，白細胞計數升高的患者比不升高的患者住院期間死亡風險升高了7.26倍，上述結果提示入院白細胞計數升高是腦卒中患者死亡的危險因素。

關于白細胞升高促進心血管疾病的發生機制目前已有很多研究，探討白細胞計數在腦卒中進展過程中的作用，可能機制主要包括增多的白細胞堵塞微循環從而降低血流量、活化白細胞釋放炎性介質損傷血腦屏障和腦組織、參與凝血機制直接促進血栓形成等［14］。入院WBC計數升高可能作為炎性及應激反應強度的現象指標，反映組織損傷的嚴重程度，在腦卒中病理生理進程中發揮重要作用。炎癥反應時，白細胞浸潤、聚集，外周血白細胞計數升高，白細胞聚集、黏附阻塞血管，妨礙局部循環的通暢，加重局部缺血，血管內皮細胞損傷使血管通透性增加，造成腦水腫，引起顱內壓升高，從而使腦灌注量不足，腦部損害加重，引起缺血性腦卒中［15］。黏附在血管內皮細胞及腦組織的大量白細胞相互激活，活化，產生血管活性因子、炎癥因子，并釋放氧自由基。釋放的血管活性因子可促進腦血管收縮，引起腦組織進一步缺血、缺氧。研究發現，在梗死相關動脈中升高的白細胞可刺激CRP及CD62p的表達［16］，CRP是炎癥反應的重要標志物，CD62p是血小板活化的特異性標志物，血小板活化是形成血栓的重要原因，且參與白細胞的穩定血栓過程，從而加重微循環障礙。因此白細胞增多與腦卒中發生、發展形成惡性循環，加重病情。

本研究僅分析了入院時白細胞計數對腦卒中及其亞型全因死亡的相關性，白細胞計數檢測是否對于卒中的預后有更高的預測價值有待進一步研究。此外，白細胞計數與腦卒中及其亞型長期預后的相關性也有待多中心、大樣本的長期隨訪研究。

本研究表明白細胞計數升高腦卒中患者全因死亡的危險因素，促進腦卒中患者的死亡，主要發生在在腦血栓患者和腦出血患者中，在臨床治療中可將其作為評估病情、判斷預后的重要參考指標。

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Correlation between peripheral blood while blood cell counts and all-cause mortality of stroke

ZHENG Yi1，HE Sen1，ZHANG Yin-hui2，ZHANG Chan-na2，CHEN Xiao-ping1(1．Department of Cardiology，West China Hospital，Sichuan University，Chengdu610041，China;2．Sino-German Laboratory for Molecular Medicine，State Key Laboratory of Cardiovascular Disease，National Center for Cardiovascular Diseases，Fuwai Hospital，Chinese Academy of Medical Sciences，Beijing 100037，China)

CHEN Xiao-ping

Objective To explore the relationship between the level of peripheral blood white blood cell(WBC)counts with all-cause mortality in stroke patients．MethodsA total of 1，742 stroke patients were divided into group A(n=66)，B(n=1，428)and C(n=248)according to whether WBC count was normal，increased and decreased，respectively．The patients were further divided into cerebral thrombosis group(n=758)，cerebral infarction group(n=503)and brain hemorrhage group(n=481)according to subtypes of stoke．The basic information was collected in all groups and white blood cells，platelets(PLT)，triglycerides(TG)，total cholesterol(TC)and other indicators were examined．The primary endpoint was all-cause mortality．ResultsThe average followed-up period was 4.5 years．After follow-up，the mortality in the group C was significantly higher than that in the group A and B(P ＜ 0.001)．After adjustment of age，BMI and other relevant factors，WBC≤10 ×109/L was set up as a reference．The mortality in patients with WBC＞ 10 ×109/L was increased(P ＜ 0.001)．The increase in WBC counts significantly increased the risk of death in patients with cerebral thrombosis and brain hemorrhage(P=0.01)．ConclusionIncreased white blood cell counts increases the risk of death in stroke patients，mainly in patients with cerebral thrombosis and brain hemorrhage．

White Blood Counts;Stroke;All-cause Mortality

R743.34

A

1672-6170(2017)04-0128-05

2017-02-12;

2017-05-24)

國家自然科學基金青年科學基金項目(編號:81600299)

陳曉平