吉非替尼一線治療EGFR突變型晚期肺腺癌的臨床研究

薛 靜，孫海鳳，吳 濤，郭亞煥，趙 征

(1西安交通大學(xué)第一附屬醫(yī)院呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科，西安 710061；2陜西省腫瘤醫(yī)院內(nèi)三科;*通訊作者，E-mail:xiaofeng2009ok@163.com)

?

吉非替尼一線治療EGFR突變型晚期肺腺癌的臨床研究

薛 靜1，孫海鳳2*，吳 濤2，郭亞煥2，趙 征2

(1西安交通大學(xué)第一附屬醫(yī)院呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科，西安 710061；2陜西省腫瘤醫(yī)院內(nèi)三科;*通訊作者，E-mail:xiaofeng2009ok@163.com)

目的 探索吉非替尼作為一線治療對EGFR突變型晚期肺腺癌療效、不良反應(yīng)及預(yù)后的影響。 方法 收集陜西省腫瘤醫(yī)院內(nèi)三科和西安交通大學(xué)第一附屬醫(yī)院呼吸科經(jīng)組織病理學(xué)證實的EGFR突變型晚期肺腺癌患者(Ⅲ/Ⅳ期)45例。二代測序檢測EGFR陽性突變位點。評估吉非替尼作為一線治療對EGFR突變型肺腺癌患者的療效、生存期、不同突變類型生存差異及不良反應(yīng)。 結(jié)果 45例患者CR 1例(2.2%)，PD 2例(4.5%)，PR 27例(60%)，SD 15例(33.3%)，疾病控制率(DCR)為95.5%，客觀緩解率(ORR)為62.3%。EGFR陽性突變L858R 26例，19del 19例，兩組患者的PR、SD、DCR和ORR均無統(tǒng)計學(xué)意義，而L858R CR和PD比例均顯著高于19del患者；對所有患者進行3年的隨訪，無進展生存期(PFS)為(11.5±4.2)月，總生存期(OS)為(21.7±5.4)月。19del患者無進展生存期(13.2月)及總生存期(27.6月)顯著高于L858R無進展生存期(9.8月)及總生存期(20.4月)。多因素生存分析示吉非替尼一線治療EGFR突變陽型晚期肺腺癌的無進展生存期及總生存期與分化程度、臨床分期、年齡、性別和吸煙無關(guān)，與突變位點有關(guān)。 結(jié)論 吉非替尼一線治療EGFR突變型有較高的DCR和ORR，同時EGFR不同突變類型可能影響吉非替尼一線治療晚期肺腺癌PFS和OS。

EGFR突變； 吉非替尼； 肺腺癌； 回顧研究

肺癌是當今世界上發(fā)生率和死亡率均居首位的惡性腫瘤，且發(fā)病率逐年上升，其中非小細胞肺癌(non-small cell lung cancer,NSCLC)約占85%，多數(shù)確診時已經(jīng)晚期[1]。目前，含鉑雙藥化療方案仍為一線治療晚期NSCLC的標準方案，但晚期NSCLC的中位生存期僅為8-10個月[2]。表皮生長因子酪氨酸激酶抑制劑(epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitor,EGFR-TKI)作為一種治療NSCLC的分子靶向藥物，具有高效低毒的優(yōu)勢，為NSCLC的治療指出了新的方向。吉非替尼是首個被應(yīng)用于臨床的EGFR-TKI。EGFR-TKI是一種小分子藥物，它通過與ATP競爭結(jié)合于細胞膜表皮生長因子受體的酪氨酸區(qū)域，阻止酪氨酸磷酸化，抑制細胞內(nèi)一系列與腫瘤細胞的形成、增殖、凋亡相關(guān)的信號通路聯(lián)級反應(yīng)，從而抑制腫瘤細胞的增殖[3]。EGFR-TKIs在臨床應(yīng)用上仍面臨很多問題，譬如EGFR突變的患者一線EGFR-TKIs治療是否比含鉑兩藥方案化療獲益更多[4-8]。為了使EGFR-TKIs在臨床應(yīng)用中發(fā)揮出最大的優(yōu)勢，本研究對吉非替尼作為一線治療EGFR突變型的晚期肺腺癌的藥物的藥效做比較分析，以更好地指導(dǎo)EGFR-TKIs在臨床中的應(yīng)用。

1 資料與方法

1.1 研究對象

收集2013-01-01～2016-01-01于陜西省腫瘤醫(yī)院內(nèi)三科和西安交通大學(xué)第一附屬醫(yī)院呼吸科經(jīng)組織病理學(xué)證實的門診及住院EGFR突變型晚期肺腺癌患者(Ⅲ/Ⅳ期)。納入研究的共45例，患者均一線口服吉非替尼，其中男性20 例，女性25例；患者年齡43-73歲，中位年齡(64.5±16.3)歲。

納入標準：①經(jīng)組織病理學(xué)診斷證實的晚期(Ⅲ/Ⅳ期)肺腺癌患者；②患者年齡介于20-75歲；③根據(jù)美國東部腫瘤協(xié)作組制定的體力評分情況(performance status)PS[9](performance status，體能狀態(tài))評分≤2分的患者；④所有患者治療前均采用NGS(Next-Generation Sequencing，二代測序技術(shù))檢測組織標本的EGFR基因檢測；⑤至少有一個可測量病灶，根據(jù)實體瘤的療效評價(response evaluation criteria in solid tumors，RECIST)1.1[10]定義的可測量病灶為靶病灶；⑥回訪無進展生存期≥6個月;⑦治療期間未采用其他抗腫瘤治療。

排除標準：①合并其他部位腫瘤者；②肺纖維化、接受過大面積放療和肺功能嚴重受損的患者；③臨床資料不完整；④回訪信息不全的患者。

1.2 治療方法

組織病理學(xué)證實為肺腺癌的患者，均通過天津諾禾醫(yī)學(xué)檢驗所的NGS肺癌9基因pannel檢測組織標本的EGFR突變狀態(tài)。對于EGFR敏感突變的患者一線EGFR-TKI，本研究中患者均給予吉非替尼250 mg/d，連續(xù)服用直至疾病爆發(fā)進展或不能耐受毒副作用為止。

1.3 療效評價

患者口服吉非替尼3個月后進行療效評價，按照RECIST1.1評價標準：完全緩解(complete response，CR)、部分緩解(partial response，PR)、穩(wěn)定(stable disease，SD)、進展(progression disease，PD)。客觀緩解率(objective response rate，ORR)包括CR和PR。疾病控制率(disease control rate，DCR)包括CR、PR 和SD。無病進展生存期(progression-free survival，PFS)為首次用藥時間到疾病進展或任何原因引起死亡時間。按照WHO抗癌藥物毒性表現(xiàn)及分級標準評價不良反應(yīng)。隨訪：對納入研究患者進行3年的隨訪，采用電話或門診方式隨訪，末次隨訪時間為2016年5月30日。

1.4 統(tǒng)計學(xué)分析

應(yīng)用SPSS 22.0進行統(tǒng)計分析，計數(shù)資料采用例數(shù)和百分數(shù)表示，組間比較采用卡方檢驗。單因素采用Kaplan-Meier法對生存資料進行分析，多因素生存分析數(shù)據(jù)使用COX回歸模型。以P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 患者的基本資料

納入本研究共45例患者，均為一線口服吉非替尼者，其中男性20例，女性25例；患者年齡43-73歲，中位年齡(64.5±16.3)歲；Ⅲa患者16例，Ⅲb期患者14例，Ⅳ期患者15例，其中骨轉(zhuǎn)移9例，腦轉(zhuǎn)移4例，腎上腺轉(zhuǎn)移2例；PS評分為0-1分29例，PS 2分16例。各臨床特征不同分類間，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(見表1)。

表1 患者臨床基本資料

Table 1 Clinical basic information of patients

臨床特征例數(shù)(%)χ2P性別0.5560.456 男20(44.4) 女25(55.6)年齡3.7560.053 <65歲16(35.6) ≥65歲29(64.4)臨床分期2.2330.062 Ⅲ30(66.7) Ⅳ15(33.3)PS評分3.5610.053 0-129(64.4) 216(35.6)吸煙狀態(tài)0.6340.543 不吸煙20(44.4) 吸煙25(55.6)EGFR突變位點1.0860.297 L858R26(57.8) 19del19(42.2)

2.2 吉非替尼一線治療EGFR突變型的晚期肺腺癌的療效評估

45例患者接受吉非替尼一線治療，其中CR 1例(2.2%)，PR 27例(60%)，SD 15例(33.3%)，PD 2例(4.5%)，DCR為95.5%，ORR為62.3%。并對不同EGFR突變位點的患者的療效做統(tǒng)計學(xué)分析，其中存在L858R的患者26例，19del的患者19例，兩組患者的PR、SD、DCR和ORR均無統(tǒng)計學(xué)意義，而L858RCR和PD比例均顯著高于19del患者，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05，見表2)。

表2 不同EGFR敏感突變型的晚期肺腺癌的近期療效 例(%)

Table 2 Short-term efficacy of advanced lung adenocarcinoma patients with different EGFR-sensitive mutations cases(%)

組別nCRPRSDPDDCRORR L858R組261(3.5)*14(53.8)9(34.6)2(7.6)*24(92.4)15(57.3) 19del組190(0) 13(68.4)6(31.8)0(0) 19(100)13(68.4)

與19del組比較，*P<0.05

2.3 吉非替尼一線治療不同EGFR突變類型的晚期肺腺癌3年生存期的比較

吉非替尼一線治療不同EGFR突變類型的晚期肺腺癌總的無進展生存期為(11.5±4.2)個月，總的3年生存期為(21.7±5.4)個月。根據(jù)EGFR突變狀態(tài)將患者分為兩組，做3年生存期分析，發(fā)現(xiàn)存在L858R的肺腺癌患者在一線服用吉非替尼的PFS為9.8個月，而19del的這類患者PFS為13.2個月，19del的PFS顯著高于L858R；19del 的肺腺癌患者OS為27.6個月，顯著高于L858R的20.4個月，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(均P<0.05，見圖1)。

圖1 不同EGFR突變類型的晚期肺腺癌3年生存期比較Figure 1 Comparison of 3-year survival of advanced lung adenocarcinoma patients with different EGFR mutation

2.4 吉非替尼一線治療EGFR突變陽性的晚期肺腺癌多因素生存期分析

單因素分析EGFR突變類型可能會影響患者的預(yù)后，對患者的多個病理因素做生存分析數(shù)據(jù)的COX回歸模型，吉非替尼一線治療EGFR突變型晚期肺腺癌患者的PFS和OS，分別與分化程度、臨床分期、年齡、性別及吸煙無關(guān)，突變位點可能影響吉非替尼一線治療EGFR突變型晚期肺腺癌患者的PFS和OS(見表3,4)。

表3 吉非替尼一線治療EGFR突變陽性的晚期肺腺癌PFS的COX回歸模型

Table 3 COX regression model of gefitinib first-line treatment for PFS of EGFR-mutation-positive advanced lung adenocarcinoma

臨床指標βWaldPEXP(B)分化程度-0.850.0430.9520.871臨床分期0.3210.5590.4551.378年齡-0.0920.4490.8280.907性別1.1614.4330.0353.193吸煙史0.0730.0190.9350.930突變位點1.2678.8480.030*3.553*

*P<0.05

表4 吉非替尼一線治療EGFR突變陽性的晚期肺腺癌OS的COX回歸模型

Table 4 COX regression model of gefitinib first-line treatment for OS of EGFR mutant-positive advanced lung adenocarcinoma

臨床指標βWaldPEXP(B)分化程度0.6710.5620.2421.871臨床分期0.3212.1760.4551.378年齡-0.0920.3350.8281.957性別1.1613.7330.0353.193吸煙史0.1790.6190.9350.930突變位點1.26714.6460.000*7.553*

*P<0.05

2.5 吉非替尼一線治療EGFR突變型的晚期肺腺癌不良反應(yīng)

45例患者一線服用吉非替尼的總不良反應(yīng)率為24.4%(11/45)，其中皮疹(13.3%)較多，所有不良反應(yīng)均為輕微級別，L858R和19del兩組間不良反應(yīng)無顯著差異(見表5)。

表5 吉非替尼一線治療EGFR突變型的晚期肺腺癌不良反應(yīng) 例(%)

Table 5 Adverse reactions of gefitinib in treatment of advanced lung adenocarcinoma patients with EGFR mutation cases(%)

EGFR突變類型不良反應(yīng)有無PL858R6(23.1)20(76.9)0.80319del5(26.3)14(73.7)

3 討論

近年來，肺癌化療的療效并未取得突破性進展，而EGFR-TKI使晚期NSCLC患者生存期顯著延長[5]。近10余年來，EGFR-TKI的研究已經(jīng)取得了很多里程碑意義的結(jié)果。多項大型的國際多中心臨床研究[11-13]均已證實：對于EGFR敏感突變的晚期NSCLC患者，EGFR-TKI治療的PFS及ORR均優(yōu)于傳統(tǒng)細胞毒藥物的化療。隨后幾項大型研究[14-17]均通過EGFR-TKI一線治療對比化療，證實了其一線治療在EGFR突變患者中的療效。

本研究對納入的45例EGFR突變的晚期肺腺癌患者，使用吉非替尼一線治療療效進行分析，結(jié)果顯示，CR 1例(2.2%)，PR 27例(60.0%)，SD 15例(33.3%)，PD 2例(4.5%)，DCR為95.5%，ORR為62.3%。對納入研究患者進行3年的隨訪，吉非替尼一線治療不同EGFR突變類型的晚期肺腺癌總的無進展生存期為(11.5±4.2)個月，總的3年生存期為(21.7±5.4)個月。值得關(guān)注的是，發(fā)現(xiàn)存在L858R的肺腺癌患者在一線服用吉非替尼的PFS為9.8個月，而19del的這類患者PFS為13.2個月，19del 的PFS顯著高于L858R；19del 的肺腺癌患者OS為27.6個月，顯著高于L858R的20.4個月。

外顯子19缺失突變和外顯子21 L858R突變是EGFR的兩種主要突變型。LUX-Lung 3研究的亞組分析[12]提示二代EGFR-TKI治療EGFR敏感突變患者，中位PFS及中位OS在EGFR 19外顯子缺失突變患者中較化療組顯著延長，而在EGFR 21錯義突變患者中雖然有相對延長但無統(tǒng)計學(xué)差異。也有研究證實在一代EGFR-TKI吉非替尼與厄洛替尼治療EGFR敏感突變患者中顯示，19號外顯子缺失患者的PFS比21號外顯子L858R錯義突變型患者的相對長，但兩組之間PFS無統(tǒng)計學(xué)差異(P=0.072)[12-16]。柳菁菁等[16]研究發(fā)現(xiàn)對于中國NSCLC患者，不同EGFR敏感突變患者一線接受EGFR-TKI治療的療效和預(yù)后并不相同，19del組患者的中位PFS明顯優(yōu)于其他敏感突變類型，但中位OS與L858R突變組相似。TRIBUTE研究亞組分析得到的結(jié)果也提示EGFR突變狀態(tài)與療效有關(guān)[18,19]。這與本文的研究結(jié)果相似，本組研究提示19del突變患者的PFS(13.2個月vs9.8個月)和OS(27.6個月vs20.4個月)均長于L858R錯義突變患者，但不同于其他研究的是，兩者OS在統(tǒng)計學(xué)上亦有顯著差異，這可能與本研究樣本量較少有關(guān)。目前，尚缺乏對靶向藥物治療EGFR不同敏感突變之間的療效作頭對頭的臨床研究，可能有待進一步的相關(guān)研究證實。

[1] Chen W,Zheng R,Baade PD,etal.Cancer statistics in China,2015[J].CA Cancer J Clin,2016,66(2):115-132.

[2] Zhou C,Wu YL,Chen G,etal.Erlotinib versus chemotherapy as first-line treatment for patients with advanced EGFR mutation-positive non-small-cell lung cancer(OPTIMAL,CTONG-0802):a multicentre,open-label,randomised,phase 3 study[J].Lancet Oncol,2011,12(8):735-742.

[3] Rosell R,Carcereny E,Gervais R,etal.Erlotinib versus standard chemotherapy as first-line treatment for European patients with advanced EGFR mutation-positive non-small-cell lung cancer(EURTAC):a multicentre,open-label,randomised phase 3 trial[J].Lancet Oncol,2012,13(3):239-246.

[4] Mayo C,Bertran-Alamillo J,Molina-Vila M,etal.Pharmacogenetics of EGFR in lung cancer:perspectives and clinical applications[J].Pharmacogenomics,2012,13(7):789-802.

[5] Wu YL,Zhou C,Hu CP,etal.Afatinib versus cisplatin plus gemcitabine for first-line treatment of Asian patients with advanced non-small-cell lung cancer harbouring EGFR mutations(LUX-Lung 6):an open-label,randomised phase 3 trial[J].Lancet Oncol,2014,15(2):213-222.

[6] Han JY,Park K,Kim SW,etal.First-SIGNAL:first-line single-agent iressa versus gemcitabine and cisplatin trial in never-smokers with adenocarcinoma of the lung[J].J Clin Oncol,2012,30(10):1122-1128.

[7] Sequist LV,Martins RG,Spigel D,etal.First-line gefitinib in patients with advanced non-small-cell lung cancer harboring somatic EGFR mutations[J].J Clin Oncol,2008,26(15):2442-2449.

[8] Yang CH,Yu CJ,Shih JY,etal.Specific EGFR mutations predict treatment outcome of stage IIIB/IV patients with chemotherapy-naive non-small-cell lung cancer receiving first-line gefitinib monotherapy[J].J Clin Oncol,2008,26(16):2745-2753.

[9] Luersen GF1,Wei W,Tamm EP,etal.Evaluation of magnetic resonance(MR)biomarkers for assessment of response with response evaluation criteria in solid tumors:comparison of the measurements of neuroendocrine tumor liver metastases(NETLM)with various mr sequences and at multiple phases of contrast administration[J].J Comput Assist Tomogr,2016,40(5):717-722.

[10] Kadokura M,Ishida Y,Tatsumi A,etal.Performance status and neutrophil-lymphocyte ratio are important prognostic factors in elderly patients with unresectable pancreatic cancer[J].J Gastrointest Oncol,2016,7(6):982-988.

[11] Asami K,Koizumi T,Hirai K,etal.Gefitinib as first-line treatment in elderly epidermal growth factor receptor-mutated patients with advanced lung adenocarcinoma:results of a Nagano Lung Cancer Research Group study[J].Clin Lung Cancer,2011,12(6):387-392.

[12] Kato T,Yoshioka H,Okamoto I,etal.Afatinib versus cisplatin plus pemetrexed in Japanese patients with advanced non-small cell lung cancer harboring activating EGFR mutations:Subgroup analysis of LUX-Lung 3[J].Cancer Sci,2015,106(9):1202-1211.

[13] Zhao HY1,Chen GY,Huang Y,etal.Erlotinib plus capecitabine as first-line treatment for older Chinese patients with advanced adenocarcinomaof the lung(C-TONG0807):an open-label,single arm,multicenter phase II study[J].Medicine(Baltimore),2015，94(2):e249。

[14] De Grève J,Van Meerbeeck J,Vansteenkiste JF,etal.prospective evaluation of first-line erlotinib in advanced non-small cell lung cancer(NSCLC)carrying an activating EGFR mutation:a multicenter academic phase II study in Caucasian patients(FIELT)[J].PLoS One,2016,11(3):e0147599.

[15] Boye M,Wang X,Srimuninnimit V,etal.First-line pemetrexed plus cisplatin followed by gefitinib maintenance therapy versus gefitinib monotherapy in East Asian never-smoker patients with locally advanced or metastatic nonsquamous non-small-cell lung cancer:quality of life results from a randomized phase III trial[J].Clin Lung Cancer,2016,17(2):150-160.

[16] 柳菁菁,張爽,吳春嬌,等.中國不同表皮生長因子受體敏感突變類型非小細胞肺癌患者接受表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑一線治療的臨床療效比較[J].臨床藥物治療雜志,2016,38(3):211-217

[17] Lim SM,Cho BC,Kim SW,etal.A multicenter phase II study of sorafenib in combination with erlotinib in patients with advanced non-small cell lung cancer(KCSG-0806)[J].Lung Cancer,2016,93:1-8.

[18] Gridelli C,De Marinis F,Di Maio M,etal.Gefitinib as first-line treatment for patients with advanced non-small-cell lung cancer with activating epidermal growth factor receptor mutation:review of the evidence[J].Lung Cancer,2011,71(3):249-257.

[19] Ellis PM,Coakley N,Feld R,etal.Use of the epidermal growth factor receptor inhibitors gefitinib,erlotinib,afatinib,dacomitinib,and icotinib in the treatment of non-small-cell lung cancer:a systematic review[J].Curr Oncol,2015,22(3):e183-215.

Clinical study of gefitinib as first-line treatment for EGFR-mutant advanced lung adenocarcinoma

XUE Jing1,SUN Haifeng2*,WU Tao2,GUO Yahuan2,ZHAO Zheng2

(1DepartmentofRespiratoryandCriticalCareMedicine,FirstAffiliatedHospitalofXi’anJiaotongUniversity,Xi’an710061,China;2Department3ofMedicalOncology,TumorHospitalofShaanxiProvince;*Correspondingauthor,E-mail:xiaofeng2009ok@163.com)

ObjectiveTo explore the therapeutic effects,adverse reactions and prognostic significance of gefitinib as first-line drug in treatment of EGFR-mutantion advanced lung adenocarcinoma.MethodsForty-five patients with EGFR-mutant advanced lung adenocarcinoma(stage Ⅲ/Ⅳ)confirmed by histopathology from department of respiratory of the First Affiliated Hospital of Xi’an Jiaotong University and third department of medical oncology of Tumor Hospital of Shaanxi Province were recruited.The EGFR mutation was evaluated by next-generation sequencing.The therapeutic effects,adverse reactions and prognostic significance of gefitinib were recorded.ResultsAmong the included patients,there was one case of CR(2.2%),2 cases of PD(4.5%),27 cases of PR(60.0%),and 15 cases of SD(33.3%).The disease control rate(DCR)and objective response rate(ORR)was 95.5% and 62.3%，respectively.A total of 26 patients were found L858R EGFR mutation and 19 patients were 19del EGFR mutant.PR,SD,DCR and ORR showed no statistical significance between mutation patients and non-mutantation patients,while the CR and PD rates in L858 patients were significantly higher than that of 19del patients.After follow-up for 3 years,the progression-free survival(PFS)and overall survival(OS)of all enrolled patients were(21.7±5.4)months and(11.5±4.2)months,respectively.The PFS and OS of 19del EGFR-mutant patients were significantly higher than those of L858R patients.By multivariate analysis,tumor differentiation,clinical stage,age,sex,smoking were not correlated with PFS and OS,but EGFR mutant sites affected the prognosis.ConclusionPatients with EGFR-mutant advanced lung adenocarcinoma treated with gefitinib as first therapy have a higher DCR and ORR,and different EGFR mutation types may affect the PFS and OS of advanced lung adenocarcinoma patients treated with first-line treatment.

EGFR mutation; gefitinib; lung adenocarcinoma; respective study

薛靜，女,1984-04生，碩士，住院醫(yī)師，E-mail:orangeabc@163.com

2016-12-19

R734.2

A

1007-6611(2017)04-0352-05

10.13753/j.issn.1007-6611.2017.04.011