丙型病毒性肝炎抗病毒治療現(xiàn)狀

楊思思， 張繼明

丙型病毒性肝炎抗病毒治療現(xiàn)狀

楊思思， 張繼明

丙型病毒性肝炎； 抗病毒治療； 干擾素； 直接抗病毒藥物

丙型病毒性肝炎（簡(jiǎn)稱丙肝），是由丙型肝炎病毒（HCV）感染引起的病毒性肝炎。據(jù)世界衛(wèi)生組織（WHO）最新統(tǒng)計(jì)，全球感染HCV患者超過(guò)1.85億[1]，我國(guó)普通人群HCV抗體的陽(yáng)性率約為0.43%[2]。在過(guò)去20年，丙肝患者的標(biāo)準(zhǔn)治療方案是α-干擾素（α-IFN）聯(lián)合利巴韋林（RBV），即PR方案，該方案的療程與HCV基因型（genotype，GT）有關(guān)，為24周（GT-2 / 3）至48周（GT-1 / 4），少數(shù)患者需達(dá)到72周（PR應(yīng)答不佳者）[3]，存在藥物不良反應(yīng)大，患者依從性差等缺點(diǎn)。近3年，隨著直接抗病毒藥物（direct-acting antivirals，DAA）的研發(fā)，短療程、高效、可耐受的DAA聯(lián)合療法為丙肝治療帶來(lái)了突破性的進(jìn)展，使丙肝的治愈成為可能。本文就目前丙肝抗病毒治療的研究現(xiàn)狀做一簡(jiǎn)要綜述。

1 DAA藥物的研發(fā)現(xiàn)狀

隨著人們對(duì)HCV 復(fù)制周期以及HCV重要病毒蛋白結(jié)構(gòu)認(rèn)識(shí)的深入，Pawlotsky等[4]發(fā)現(xiàn)了其復(fù)制過(guò)程中3個(gè)重要的藥物作用靶點(diǎn)：①NS3 / 4A蛋白酶——與HCV多聚蛋白轉(zhuǎn)錄后加工處理有關(guān)；②NS5B ——為 RNA依賴的RNA聚合酶，是催化HCV RNA合成的關(guān)鍵酶；③NS5A蛋白——與形成復(fù)制復(fù)合物有關(guān)。針對(duì)這3個(gè)靶點(diǎn)的DAA藥物有蛋白酶抑制劑，NS5B聚合酶核苷類似物抑制劑和NS5B聚合酶非核苷類似物抑制劑，NS5A抑制劑4類，見(jiàn)圖1[5]。目前第一代DAA藥物（telaprevir和boceprevir）除了在部分亞太國(guó)家用于聯(lián)合PR治療外，大部分國(guó)家都已不再使用。自2013年以來(lái)，第二代DAA藥物在美國(guó)、歐盟及部分亞太地區(qū)陸續(xù)被批準(zhǔn)用于抗丙肝治療，目前在國(guó)外上市的第二代DAA藥物有9種，藥物注冊(cè)信息見(jiàn)表1[3，6]。

2 PR治療的價(jià)值

PR方案價(jià)格相對(duì)DAA藥物來(lái)說(shuō)便宜很多，仍是目前一些不能獲取DAA或資源有限的國(guó)家或地區(qū)治療丙肝的主要手段[6]。HCV GT-2 / 3患者對(duì)于PR治療方案高度敏感，西方國(guó)家數(shù)據(jù)顯示HCV GT-2 經(jīng)PR治療24周后可實(shí)現(xiàn)80%的持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答（sustained virologic respone，SVR）率[7-11]，而我國(guó)十一五重大傳染病專項(xiàng)丙型肝炎的臨床研究表明HCV GT-2 / 3患者治療24周，SVR率為90%[2]。PR方案治療HCV GT-1 / 4患者的療效與白細(xì)胞介素（IL）28B基因多態(tài)性有關(guān)，IL28B基因型CC型患者經(jīng)PR治療后應(yīng)答較好[12-13]，而亞太地區(qū)患者IL28B基因型以CC型為主[6]，PR治療應(yīng)答較好。因此，對(duì)于不能獲取DAA或資源有限的國(guó)家或地區(qū)，HCV GT-1 / 4 / 6，低病毒載量且IL28B基因型CC型的初治患者和HCV GT-2 / 3的初治患者，可考慮采用PR治療[6]。對(duì)于經(jīng)PR治療復(fù)發(fā)的丙肝患者中只有IL28B基因型CC型患者再次經(jīng)過(guò)PR治療時(shí)可以取得SVR；通過(guò)聯(lián)合DAA藥物，可提高經(jīng)治復(fù)發(fā)或經(jīng)治無(wú)應(yīng)答患者的SVR率[6]。

但是PR方案存在諸多缺點(diǎn)，比如干擾素治療的不良反應(yīng)和不良事件較多。據(jù)一項(xiàng)來(lái)自亞洲的報(bào)道顯示，高達(dá)50%的丙肝患者被認(rèn)為不適合通過(guò)干擾素治療[6]；PR方案通過(guò)靜脈給藥，療程長(zhǎng)，為24周（GT-2 / 3）至48周（GT-1 / 4），少數(shù)患者需達(dá)到72周（PR應(yīng)答不佳者），需要足夠的人力和設(shè)施保障治療過(guò)程中的安全性及患者的依從性。因此，面對(duì)短療程、高效、易耐受的DAA療法，PR方案將被逐步替代，只有在不能獲得DAA的情況下才主張采用PR治療方案。

圖1 HCV的藥物作用靶點(diǎn)及相應(yīng)的DAA藥物

3 不伴肝硬化丙肝患者的治療

目前不伴肝硬化丙肝患者的治療主要有PR方案及以DAA為基礎(chǔ)的抗病毒方案，其中PR方案療程24～48周，詳見(jiàn)前述，不作為首選，而以DAA 為基礎(chǔ)的抗病毒方案包括1個(gè)DAA聯(lián)合PR、多個(gè)DAA聯(lián)合RBV以及不同DAA聯(lián)合治療方案，基本可以涵蓋所有類型的HCV 現(xiàn)癥感染者，尤其適用于PR治療后復(fù)發(fā)或?qū)R治療應(yīng)答不佳患者。對(duì)于能負(fù)擔(dān)DAA藥物治療的國(guó)家，主張采用DAA全口服治療方案，療程12～24周，目前推薦使用的不伴肝硬化丙肝患者全口服DAA治療方案可參考表2[3，6]。對(duì)于DAA負(fù)擔(dān)不起的國(guó)家可以采用PR單用或聯(lián)用DAA方案，如PR聯(lián)合索菲布韋，療程12周。

4 伴肝硬化丙肝患者的治療

代償性肝硬化（Child-Pugh A級(jí)）患者的治療方案有PR方案、PR聯(lián)合DAA方案及DAA全口服方案。PR方案詳見(jiàn)前述，DAA聯(lián)合PR方案中主要有PR聯(lián)合索非布韋，療程12～24周，但這些含干擾素的方案并不作為首選，優(yōu)先推薦無(wú)干擾素的DAA全口服方案，療程12～24周。目前歐盟及部分亞太國(guó)家推薦使用的伴代償性肝硬化丙肝患者全口服DAA治療方案可參考表3[3，6]。

失代償性肝硬化（Child-Pugh B / C級(jí)）患者不可進(jìn)行干擾素治療，應(yīng)選擇DAA聯(lián)合RBV的治療方案，其中蛋白酶抑制劑（帕利普韋、格拉索帕韋、西米普韋、阿那匹韋）是失代償肝硬化的治療禁忌。RBV的使用要慎重，起始劑量為600 mg / d，可依次加至1 000 mg / d（體重＜75 kg）或1 200 mg / d（體重≥75 kg），根據(jù)患者的血紅蛋白情況調(diào)整劑量。所有基因型患者均可以采用索菲布韋聯(lián)合維帕他韋和RBV的治療方案，療程12周（GT-1 / 2 / 4 / 5 / 6）或24周（GT-3）[14]。對(duì)于HCV GT-1 / 2 / 4 / 5 / 6患者，可采用索非布韋聯(lián)合達(dá)卡他韋和RBV的治療方案，療程12周[3，15]。索非布韋聯(lián)合雷迪帕韋和RBV的方案也可用于GT-1 / 4 / 5 / 6患者，療程12周[16-17]。以上用于治療失代償性肝硬化患者的DAA一般不需調(diào)整劑量[3]，如果患者出現(xiàn)肝腎綜合征且腎小球?yàn)V過(guò)率（eGFR）＜30 mL / （min·1.73 m2）時(shí)盡量避免使用索非布韋，必要使用時(shí)需根據(jù)eGFR調(diào)整劑量。

所有肝硬化患者獲得SVR后仍需定期隨訪肝臟超聲監(jiān)測(cè)肝細(xì)胞肝癌。

表1 美國(guó)、歐盟及部分亞太國(guó)家批準(zhǔn)上市的DAA藥物

5 既往經(jīng)DAA治療失敗患者的治療

既往經(jīng)蛋白酶抑制劑（帕利普韋、格拉索帕韋、西米普韋、阿那匹韋）或NS5A抑制劑（達(dá)卡他韋、雷迪帕韋、翁比他韋、維帕他韋、厄爾巴韋）或非核甘類蛋白酶抑制劑（達(dá)薩布韋）治療失敗的患者可分別在NS3蛋白酶區(qū)、NS5A及聚合酶區(qū)找到耐藥相關(guān)位點(diǎn)（RAS）突變，因此經(jīng)DAA治療失敗的患者如無(wú)緊急治療的指征，可先進(jìn)行RAS的檢測(cè)，指導(dǎo)再次治療時(shí)的藥物選擇[3]。

既往經(jīng)DAA治療失敗的患者應(yīng)再次進(jìn)行無(wú)干擾素的DAA方案治療，且應(yīng)選擇高耐藥屏障的DAA藥物，目前來(lái)說(shuō)只有索非布韋[18-19]，因此再次治療的DAA方案應(yīng)包括索非布韋。索菲布韋基礎(chǔ)上聯(lián)用1～3個(gè)其他DAA藥物，藥物之間最好不存在交叉耐藥位點(diǎn)，再聯(lián)用RBV，一般患者療程12周，而難治性患者如失代償期肝硬化患者，療程應(yīng)延長(zhǎng)至24周；對(duì)于存在RBV治療禁忌證或不能耐受RBV治療的患者，可不聯(lián)合RBV，療程24周[3]。

目前關(guān)于DAA治療失敗患者的治療方案的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)較少，有待更大樣本的研究。經(jīng)索非布韋單藥或索非布韋聯(lián)合RBV或索非布韋聯(lián)合PR治療失敗的患者可考慮索菲布韋聯(lián)合維帕他韋或索非布韋聯(lián)合達(dá)卡他韋（所有基因型）、索非布韋聯(lián)合雷迪帕韋（GT-1 / 4 / 5 / 6）、格拉索帕韋聯(lián)合厄爾他韋（GT-1 / 4）、3-D（GT-1）、2-D或索非布韋聯(lián)合西米普韋（GT-4）等方案。經(jīng)索非布韋聯(lián)合西米普韋治療失敗的GT-1 / 4患者可進(jìn)行索非布韋聯(lián)合雷迪帕韋或索非布韋聯(lián)合維帕他韋或索非布韋聯(lián)合達(dá)卡他韋的治療方案。經(jīng)NS5A抑制劑治療失敗的GT-1 / 4患者可選用格拉索帕韋聯(lián)合厄爾巴韋或索非布韋聯(lián)合西米普韋和達(dá)卡他韋，或索非布韋聯(lián)合3-D（GT-1）和索非布韋聯(lián)合2-D（GT-4）。經(jīng)NS5A抑制劑治療失敗的GT-1 / 4患者可考慮索菲布韋聯(lián)合維帕他韋和RBV治療24周[3]。

表2 針對(duì)不合并肝硬化HCV感染者的抗HCV治療方案（初治或PR經(jīng)治療失敗）

表3 針對(duì)合并代償性肝硬化HCV感染者的抗HCV治療方案（初治或PR經(jīng)治療失敗）

6 結(jié)語(yǔ)

丙肝治療取得了巨大的進(jìn)展，PR方案不再是首選治療方案，取而代之的是DAA治療方案，而丙肝的DAA治療方案正朝著高治愈率、泛基因型活性、不良反應(yīng)小、耐藥率低、療程短、經(jīng)濟(jì)可負(fù)擔(dān)等方向發(fā)展，這些不斷優(yōu)化的治療方案使丙肝的治愈成為可能。

[1] WORLD HEALTH ORGANIZATION. Guidelines for the screening care and treatment of persons with chronic hepatitis C infection： updated version[M]. Geneva： World Health Organization， 2016.

[2] 陳紅松， 竇曉光， 段鐘平， 等. 丙型肝炎防治指南（2015年更新版）[J]. 臨床肝膽病雜志， 2015，31（12）：1961-1979.

[3] European Association for Study of Liver. EASL recommendations on treatment of hepatitis C 2015[J]. J Hepatol， 2015，63（1）：199-236.

[4] PAWLOTSKY JM， CHEVALIEZ S， MCHUTCHISON JG. The hepatitis C virus life cycle as a target for new antiviral therapies[J]. Gastroenterology， 2007，132（5）：1979-1998.

[5] ASSELAH T， BOYER N， SAADOUN D， et al. Direct-acting antivirals for the treatment of hepatitis C virus infection：optimizing current IFN-free treatment and future perspectives[J]. Liver Int， 2016，36（Suppl 1）：47-57.

[6] OMATA M， KANDAT， WEI L， et al. APASL consensus statements and recommendation on treatment of hepatitis C[J]. Hepatol Int， 2016，10（5）： 702-726.

[7] SHIFFMAN ML， SUTER F， BACON BR， et al. Peginterferon alfa-2a and ribavirin for 16 or 24 weeks in HCV genotype 2 or 3[J]. N Engl J Med， 2007，357（2）：124-134.

[8] MANGIA A， SANTORO R， MINERVA N， et al. Peginterferon alfa-2b and ribavirin for 12 vs. 24 weeks in HCV genotype 2 or 3[J]. N Engl J Med， 2005，352（25）：2609-2617.

[9] HADZIYANNIS SJ， SETTE H JR， MORGAN TR， et al. Peginterferon-alpha2a and ribavirin combination therapy in chronic hepatitis C： a randomized study of treatment duration and ribavirin dose[J]. Ann Intern Med， 2004，140（5）：346-355.

[10] ZEUZEM S， HULTCRANTZ R， BOURLIERE M， et al. Peginterferon alfa-2b plus ribavirin for treatment of chronic hepatitis C in previously untreated patients infected with HCV genotypes 2 or 3[J]. J Hepatol， 2004，40（6）：993-999.

[11] LAGGING M， LANGELAND N， PEDERSEN C， et al. Randomized comparison of 12 or 24 weeks of peginterferon alpha-2a and ribavirin in chronic hepatitis C virus genotype 2 / 3 infection[J]. Hepatology， 2008，47（6）：1837-1845.

[12] TANAKA Y， NISHIDA N， SUGIYAMA M， et al. Genomewide association of IL28B with response to pegylated interferonalpha and ribavirin therapy for chronic hepatitis C[J]. Nat Genet， 2009，41（10）：1105-1109.

[13] SUPPIAH V， MOLDOVAN M， AHLENSTIEL G， et al. IL28B is associated with response to chronic hepatitis C interferonalpha and ribavirin therapy[J]. Nat Genet， 2009，41（10）：1100-1104.

[14] CURRY MP， O'LEARY JG， BZOWEJ N， et al. Sofosbuvir and velpatasvir for HCV in patients with decompensated Cirrhosis[J]. N Engl J Med， 2015，373（27）：2618-2628.

[15] MANGIA A， ARLEO A， COPETTI M， et al. The combination of daclatasvir and sofosbuvir for curing genotype 2 patients who cannot tolerate ribavirin.[J]. Liver Int， 2016， 36（7）：971-976.

[16] AFDHAL N， ZEUZEM S， KWO P， et al. Ledipasvir and sofosbuvir for untreated HCV genotype 1 infection[J]. N Engl J Med， 2014，370（20）：1889-1898.

[17] AFDAL N， REDDY KR， NELSON DR， et al. Ledipasvir and sofosbuvir for previously treated HCV genotype 1 infection[J]. N Engl J Med， 2014，370（16）：1483-1493.

[18] SARRAZIN C. The importance of resistance to direct antiviral drugs in HCV infection in clinical practice[J]. J Hepatol， 2016，64（2）：486-504.

[19] PAWLOTSKY JM. Hepatitis C virus resistance to direct-acting antiviral drugs in interferon-free Regimens[J]. Gastroenterology，2016，151（1）：70-86.

Current antiviral therapy for hepatitis C

YANG Sisi, ZHANG Jiming. （Department of Infectious Diseases, Huashan Hospital, Fudan University, Shanghai 200040, China）

R512.63

A

1009-7708 ( 2017 ) 04-0474-06

10.16718/j.1009-7708.2017.04.024

2016-12-08

2017-01-11

復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院感染科，上海 200040。

楊思思（1992—），女，碩士研究生，主要從事肝炎病毒研究。

張繼明，E-mail： jmzhang@fudan.edu.cn。