視神經脊髓炎合并抗N-甲基-D-天冬氨酸受體腦炎1例

黃梁江 鄧春初 李大勇 熊永潔 張蘇明 黃曉江

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視神經脊髓炎合并抗N-甲基-D-天冬氨酸受體腦炎1例

黃梁江 鄧春初 李大勇 熊永潔 張蘇明 黃曉江

目的 探討視神經脊髓炎合并抗N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受體腦炎的臨床特征。方法 報道本院收治的1例視神經脊髓炎合并抗N-甲基-D-天冬氨酸受體腦炎的臨床特點及診治經過，并結合文獻分析該病的特征。結果 患者為21歲女性，表現為腹瀉后急性起病的下肢麻木無力、昏睡、視物模糊；MRI示雙側基底節、海馬、橋臂、齒狀回、延髓背側多發異常信號，同時伴有頸髓多發條片狀長T2異常信號。腦脊液NMDA受體抗體陽性，血清和腦脊液水通道蛋白4(AQP4)抗體陽性，合并心動過緩并發癥，篩查未發現腫瘤；經激素沖擊、丙種球蛋白及免疫抑制劑治療后癥狀逐漸好轉至痊愈。結論 視神經脊髓炎合并抗N-甲基-D-天冬氨酸受體腦炎可以在感染后起病，癥狀和影像學主要表現為兩種疾病的疊加，可出現心動過緩并發癥，早期積極行免疫治療效果較好。

自身免疫性腦炎 N-甲基-D-天冬氨酸受體 水通道蛋白4 視神經脊髓炎 心動過緩

自身免疫性腦炎是近年來發現的較為少見的腦炎，抗NMDA受體腦炎是其中最主要的類型，該病于2007年被首次在畸胎瘤患者中發現，具有發病兇險、癥狀復雜，對免疫治療效果較好的特點[1]。自身免疫性腦炎與其他自身抗體疊加出現的情況是近年來被人們所發現的新的臨床現象，報道逐漸增多[2]。關于抗NMDA受體腦炎與典型的視神經脊髓炎(NMO)合并存在的病例目前國內尚未見報道，本研究對本院收治的1例患者報道如下，并結合文獻對其臨床特點進行分析。

1 臨床資料

患者，女，21歲，因“雙下肢麻木無力3月，昏睡20 d余，視物模糊1周”于2015年6月4日入院。患者于3月前腹瀉后開始出現雙足麻木無力，癥狀逐漸加重，并向上進展至腰部以下，伴大小便障礙，20 d余前患者被家屬發現嗜睡、精神差、反應遲鈍，當時未予重視，以后病情進行性加重，逐漸轉為昏睡狀態。1周前患者自覺視物模糊、偶有重影，伴走路不穩。外院頭顱MRI示雙側基底節、雙側小腦、腦橋多發異常信號。雙側視覺誘發電位(VEP)檢測P100潛伏期明顯延長。入院查體：T 36.5 ℃，P 78次/min，R 20次/min，BP 141/90 mmHg，昏睡狀態，記憶力、定向力差，雙側瞳孔等大等圓，光反射靈敏，雙眼球活動自如，可見輕微水平眼震，四肢肌力稍差約Ⅴ-級，肌張力可，腱反射等稱引出，病理征陰性，腦膜刺激征陰性，感覺檢查不能配合。初步診斷考慮為多發性硬化？

輔助檢查：輸血前八項、甲狀腺功能、甲狀腺免疫功能、風濕全套、免疫全套、類風濕全套、狼瘡抗凝物、尿本周蛋白、ANCA、抗心磷脂抗體未見異常；血清病毒學抗體全套均為陰性；腦脊液檢查示有核細胞數 40×106/L，總蛋白580 mg/L，白蛋白354 mg/L，電解質未見異常。頭顱MRI平掃+增強+彌散示雙側基底節、海馬、橋臂、齒狀回、延髓背側多發長T1長T2異常信號(圖1)，DWI示延髓背側及橋背病灶呈高信號，增強未見明顯強化，多考慮感染性病變可能。頸、胸段MRI平掃顯示腦橋、延髓及頸髓多發條片狀長T2異常信號(圖2)，胸髓形態和信號強度未見明顯異常，考慮為脊髓炎性病變可能。抗體檢查及診療經過：腦脊液NMDA抗體(1∶1)，血清AQP4抗體IgG1∶32，腦脊液AQP4抗體IgG1∶10。由此確診為“視神經脊髓炎合并抗NMDA受體腦炎”。進一步完善相關腫瘤篩查：腫瘤標記物、肺部CT、腹部超聲、子宮附件彩超未見異常。遂予以甲基強的松龍1 000 mg qd沖擊3 d，后每3 d激素劑量減半，同時給予丙種球蛋白25 mg qd(0.4 mg·kg-1·d-1)，共5 d；在治療5 d后加用免疫抑制劑他克莫司，劑量從每天1 mg加量到2 mg，癥狀逐漸好轉。患者在病程中出現陣發性心率緩慢，長程心電圖顯示心動過緩，最小心率47次/min，心律范圍47～132次/min，未訴明顯心臟不適癥狀，予以阿托品提高心率。患者住院治療16 d后癥狀好轉出院，出院時神志清楚，視力好轉，肌力恢復正常，心率恢復至76次/min，mRS評分1分，ADL評分95分。院外繼續予美卓樂40 mg，他克莫司2 mg維持治療；隨訪12個月患者癥狀逐漸好轉至痊愈，未見臨床復發。

圖1 頭顱磁共振T2-FLAIR序列顯示雙側海馬對稱性異常信號

圖2 頸椎磁共振T2序列示腦橋、延髓及頸髓多發條片狀長T2異常信號

2 討 論

抗NMDA受體腦炎是近年來發現的較為少見的邊緣葉腦炎，主要是由于體內產生了攻擊神經元表面NMDA受體的抗體，該病于2010年才在國內首次報道[3]。視神經脊髓炎(NMO)也稱Devic病，主要累積中樞神經系統視神經和脊髓的一種脫髓鞘疾病，典型的視神經脊髓炎是以視神經和脊髓同時或相繼受累為特征[4]。本例患者在腸道感染后依次出現脊髓和視神經受累的表現，MRI檢查見頸髓內長條狀病灶，腦脊液AQP4抗體陽性；在病程后期出現嗜睡、反應遲鈍等腦病表現，MRI發現海馬等部位有異常信號，腦脊液NMDA抗體陽性，由此確診視神經脊髓炎合并抗NMDA受體腦炎。抗NMDA受體腦炎與視神經脊髓炎合并存在的病例目前國內尚未見報道，國際上也只有零星的報道[5]，其中的發生機制和臨床特點還有待深入研究。

本例患者在腸道感染后發病，依次出現視神經脊髓炎及腦炎表現。既往有文獻報道NMDA腦炎可在單純皰疹病毒和水痘帶狀皰疹病毒感染后誘發[6]，而視神經脊髓炎與感染的關系尚不明確，之前的研究表明皰疹病毒、HIV、人嗜T淋巴病毒1型病毒(HTLV-1)感染可能與AQP4抗體的產生有關[7]。抗NMDA受體腦炎和視神經脊髓炎均屬于自身免疫性疾病，而本例患者可能是病毒感染后同時誘發產生了AQP4抗體和NMDAR抗體，前者主要攻擊星形膠質細胞表面的水通道蛋白4，導致脫髓鞘疾病，后者則主要攻擊神經元表面抗原，累及海馬等區域。

由于NMO抗體與NMDA受體抗體同時存在，使臨床癥狀更加復雜。本例患者既有視神經和脊髓的受累，也有腦病的表現。磁共振既可見脊髓的長節段病灶，亦有大腦灰質病變。在癥狀和影像學上表現為兩種疾病的疊加，這給診斷帶來很大困擾。在診療過程中也曾考慮“多發性硬化”、“急性播散性腦脊髓膜炎”等診斷，最后根據相關自身抗體檢查結果才得以確診。之前的研究也發現自身免疫性腦炎可疊加其他自身抗體，而疊加其他自身抗體時患者的癥狀往往更加嚴重[8]。

本例患者在病程中出現竇性心動過緩這一并發癥，然而NMDA受體和NMO受體都主要是存在于腦內，并未分布在心臟。因此本研究推測心動過緩并發癥并非抗體直接攻擊相關受體所致，而是由于本病累及腦干的生命中樞及內臟運動核團。既往文獻中僅有Nassan等報道過3例LGI1抗體腦炎合并心動過緩這一并發癥[9]，而在抗NMDA受體腦炎病例中少見此類報道。心動過緩能否作為抗NMDA受體腦炎合并視神經脊髓炎獨特的臨床特征，或是病灶累及腦干后的特殊表現，還有待繼續研究。

患者經激素沖擊、丙種球蛋白等一線治療并加用免疫抑制劑后恢復良好，這與既往的研究一致[10]，表明自身抗體的疊加并不會影響免疫治療的效果。鑒于患者復雜的免疫疾病背景，本研究在治療早期即應用了免疫抑制劑，并在出院后繼續口服小劑量激素及免疫抑制劑維持治療，隨訪患者未復發。從本例患者的治療經驗來看，對于這種視神經脊髓炎合并抗NMDA受體腦炎患者來說，早期應用免疫抑制劑可能對患者的預后有益。

關于抗NMDA受體腦炎與脫髓鞘疾病并存的情況，近年來的報道也逐漸增多。Maarten等曾報道了23例在癥狀或影像學上有脫髓鞘表現的抗NMDA受體腦炎患者[5]，發現其中9例伴有AQP4抗體陽性，屬于視神經脊髓炎譜系疾病。近2年來德國學者Fleischmann[11]和Waschbisch[12]各自報道了1例多發性硬化合并抗NMDA受體腦炎的病例，2例患者均在診斷多發性硬化多年后出現抗NMDA受體腦炎的癥狀，確診后即予免疫治療，一例因嚴重的認知障礙最后死亡，另1例好轉并長期穩定。上述研究為脫髓鞘疾病與抗NMDA受體腦炎的關系打開了一扇新的大門。但這些報道僅檢測了AQP4抗體，并不能確定為視神經脊髓炎，而本例患者存在確切的視神經和脊髓損害的證據，屬于典型的視神經脊髓炎，與之前的研究有所不同。

綜上所述，視神經脊髓炎合并抗NMDA受體腦炎可在感染后起病，其癥狀和影像學上可表現為兩種疾病的疊加，可出現心動過緩并發癥，早期在一線治療的基礎上加用免疫抑制劑效果較好。本研究的不足之處在于視神經脊髓炎合并抗NMDA受體腦炎屬于臨床罕見疾病，本例只是個案報道，一些結論尚需要進一步的證實。

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[12]Waschbisch A,Kallmünzer B,Schwab S,et al.Demyelinating disease and anti-N-methyl-D-aspartate receptor immunoglobulin G antibodies:a case report[J].BMC Res Notes,2014,7:948.

(2016-07-07收稿)

A case of neuromyelitis optica combined with anti-NMDA receptor encephalitis

HuangLiangjiang,DengChunchu,LiDayong,etal.

DepartmentofNeurology,TongjiHospitalAffiliatedtoTongjiMedicalCollegeofHuazhongUniversityofScienceandTechnology,Wuhan430030

Objective To explore the clinical characteristics of neuromyelitis optica combined with anti-N-methyl-D-aspartate ( NMDA) receptor encephalitis.Methods A case of neuromyelitis optica combined with anti-NMDA receptor encephalitis was reported,and the diagnosis and treatment were analyzed.The related literatures of this disease were reviewed.Results A 21-year-old woman suffered from sudden lower limb numbness and weakness,lethargy and blurred vision after diarrhea.MRI revealed multiple abnormal signals in bilateral basal ganglias,hippocampus,pontine arm,dentate gyrus and dorsalis medulla oblongata.Many abnormal long T2 signals were found in cervical cord.The antibody of NMDA receptor was positive in cerebrospinal fluid,and aquaporin-4 antibody was also positive in blood and cerebrospinal fluid.Bradycardia was also found in this patient without tumors.Impulsive therapy with steroid and immunotherapy with gammaglobulin achieved a good clinical outcome.Conclusion Neuromyelitis optica combined with anti-NMDA receptor encephalitis can occur after intestinal infection,and the symptoms and imaging characteristics are presented with the two clinical syndromes of neuromyelitis optica and anti-NMDA encephalitis.Bradycardia can also occur in this disease,and timely immunotherapy is effective.

Autoimmune encephalitis N-methyl-D-aspartate receptor Aquaporin-4 Neuromyelitis optica Bradycardia

深圳市科技計劃項目(JCYJ2014050916270497)

430030 武漢，華中科技大學同濟醫學院附屬同濟醫院神經內科[黃梁江 鄧春初 李大勇 熊永潔 張蘇明(深圳華中科技大學研究院) 黃曉江(通信作者)]

R512.3 R744.5+2

A

1007-0478(2017)01-0018-03

10.3969/j.issn.1007-0478.2017.01.004