子宮內膜癌合并多原發惡性腫瘤的臨床病理特征

榮春紅，王 揚?，王秀紅

（1.中日友好醫院 婦產科；2.病理科，北京 100029）

臨床論著

子宮內膜癌合并多原發惡性腫瘤的臨床病理特征

榮春紅1，王 揚1?，王秀紅2

（1.中日友好醫院 婦產科；2.病理科，北京 100029）

目的：探討子宮內膜癌合并多原發惡性腫瘤（MPMN）患者的臨床病理特點。方法：中日友好醫院2003年1月～2015年3月接受手術治療的子宮內膜癌患者共397例，回顧分析其中31例合并其他原發癌患者的臨床資料。結果：子宮內膜癌合并多原發癌的發生率占同期子宮內膜癌的7.8％，子宮內膜癌中位發病年齡為50.3歲。原發癌的發生部位包括胃腸道、卵巢、乳腺、肺等。子宮內膜癌合并MPMN患者5年存活率為22.6％，存活時間中位數70±26.86個月，5年累積生存率55.8％，低于原發癌的5年生存率。原發癌間隔3年及以上者生存期較間隔3年以下者顯著延長（P＜0.05）。結論：子宮內膜癌合并MPMN器官多為結直腸、卵巢、乳腺、肺等，其5年存活率低，兩原發癌發病間隔超過3年者生存期延長。

子宮內膜癌；多原發惡性腫瘤；生存曲線

Author’s addressDepartment of Obstetrics&Gynecology，China-Japan Friendship Hospital，Beijing 100029，China

多原發惡性腫瘤（multiple-primary-malignant neoplasms，MPMN）是人體不同或同一器官出現兩個或兩個以上獨立的腫瘤病灶，其病理類型相同或不同。目前有文獻證實某些惡性腫瘤的發生有一定關聯，如子宮內膜癌與腸道惡性腫瘤相關的Lynch綜合征[1]，其臨床特征和預后不完全明了。因此，對多原發惡性腫瘤病例進行研究，有助于此類患者的診斷及治療。

1 資料和方法

1.1 臨床資料

查閱中日友好醫院婦產科及普通外科2003年1月～2015年3月收治的患者資料，篩選出子宮內膜癌合并多原發惡性腫瘤患者，所有患者均經手術、診刮或內鏡取材的病理診斷。通過病歷、電話方式收集患者的發病時間、發病年齡、腫瘤部位、臨床特點、病理資料、家族史、治療及預后等情況。

1.2 診斷標準

參照1932年Warren和Gates制定的MPMN診斷標準：①有2個孤立的原發腫瘤；②每個腫瘤必須有明確的惡性特點；③除外轉移瘤。本文31例子宮內膜癌合并多原發惡性腫瘤者均符合以上診斷標準。美國學者Moertel于1977年提出分類標準：多個惡性腫瘤發生的時間間隔＜6個月者為同時性 MPMN （synchronous MPMN，SMPMN），間隔時間＞6個月者為異時性MPMN（metachronous MPMN，MMPMN）。

1.3 生存評價

臨床評價生存指標主要有總生存期及中位生存期，總生存期SMPMN以第一原發癌確診日期作為起始時間，MMPMN為最末原發癌確診日期至死亡或末次隨訪的時間。隨訪截止日期設為2015年5月1日，以電話或住院隨訪，隨訪時間3～336個月。

1.4 統計學方法

采用SPSS20.0軟件處理數據。計數資料的組間比較采用t檢驗，用Kaplan-Meier法計算中位生存時間并繪制生存曲線。

2 結果

2.1 腫瘤分布情況

31例患者中雙原發惡性腫瘤27例，三原發惡性腫瘤3例，六原發惡性腫瘤1例，共計69個原發病灶，累及臟器為女性內生殖系統、消化道、乳腺、呼吸系統等（見表1）。所有原發癌都按照其治療原則行手術、化療放療或姑息治療。

其中，1例患者為六原發腫瘤，按照時間順序分別是1992年9月乙狀結腸高分化腺癌，行手術加化療，1992年12月膽管下段低分化腺癌，行胰十二指腸切除，1993年7月膀胱移行細胞癌（Ⅰ-Ⅱ）級，1996年輸尿管下段多發乳頭狀移行細胞癌（Ⅱ-Ⅲ級）切除，2009年10月腎盂高級別乳頭狀尿路上皮癌，行根治術，2004年1月發現子宮中高分化內膜樣癌Ib期。

2.2 臨床病理特點

患者平均第一腫瘤發病年齡53.6±10.28歲（30～79歲），子宮內膜癌中位發病年齡 50.3歲（36～78 歲）。 31例中 25例（83．8％）患者有陰道流血和/或陰道排液癥狀，11例（41．9％）有子宮內膜癌三聯征之一。有家族史者占32.26％，有記載CA125數值的 19例中，＞35U/L 者 2例 （10．5％），乳腺癌為第一原發腫瘤的患者術后發生子宮內膜癌，2例均服用三苯氧胺，分別服用2年及4年9個月。內窺鏡活檢、診斷性刮宮或手術后病理診斷間隔時間為腫瘤間隔時間，全組31例中SMPMN共5例，MMPMN 26例，MMPMN中第一腫瘤與第二腫瘤中位間隔時間51.27個月 （16～146個月），其中間隔時間≤60個月者17例，＞60個月10例。見表2、表3。

表1 腫瘤分布情況 n

表2 本組SMPMN病例臨床病理特點

MMPMN中，首發癌為子宮內膜惡性腫瘤的13例，其中子宮內膜樣癌9例，透明細胞癌4例；以其他器官原發癌為首發癌中，結腸癌最常見共9例，乳腺癌3例，肺腺癌1例。

2.3 生存情況分析

表3 本組MMPMN病例臨床病理特點

圖1 SMPMN間隔＜3年與≥3年組Kaplan-meier分析

31例中13例死亡，31例患者平均存活時間（119.21±33.08）個月，中位數（70.00±28.86）個月。末次患癌后5年存活率為22.6％（7/31），5年累積生存率55.8％，10年存活率3％（1/31）。

MMPMN患者5年累積生存率60％，SMPMN 5年累積生存率53.9％。兩者間生存情況分析無顯著性差異（P＞0.05）。 圖 1 示，SMPMN第一和第二原發癌間隔≥3年者，累積存活時間顯著長于間隔＜3年者（P＜0.05）。 SMPMN 中，第一和第二原發癌間隔≥5年者，累積存活情況無顯著性差異（P＞0.05）。

3 討論

多原發惡性腫瘤的病因復雜，包括環境 （吸煙、職業暴露、污染、紫外線照射）、遺傳易感性、飲食、放化療史、性別和內分泌等因素，以及這些因素之間的相互作用[2～4]。SMPMN較少見，約占10％；MMPMN多見，約占90％。子宮內膜癌患者合并第二個以上原發腫瘤的幾率達10％～23％，本研究合并第二個以上的多原發癌占同期整體子宮內膜癌患者的6.8％，與吳坤等[5]報道相似。31例原發子宮內膜癌的中位發病年齡為50.3歲，較單發子宮內膜癌相對年輕。

本研究中除子宮內膜癌外，多原發癌累及部位為女性內生殖系統、結腸、乳腺、呼吸系統等，最多為結腸，占36.06％，與此前報道有差異。多數報道最多原發于女性生殖器官如卵巢、宮頸[5，6]。子宮內膜癌合并結直腸惡性腫瘤較多見，其中部分源于Lynch綜合征[1，7，8]，屬染色體顯性遺傳性疾病，由 DNA 錯配修復（mismatch repair，MMR）基因突變引起，Lynch綜合征婦女中，發生子宮內膜癌的風險為40％～60％，達到甚至超過結直腸癌（49％），已作為首發腫瘤引起臨床重視[9]。本組患者符合Lynch綜合征篩選條件者12例，需進一步驗證MMR基因。另外子宮內膜癌外的原發癌多位于結直腸，且多是腺癌，對于不符合Lynch綜合征的這部分患者值得進一步研究，也許和結直腸含有較多的ER，受相同的致癌因素的刺激有關。子宮內膜癌合并第二原發癌常見部位為女性生殖系統，如卵巢、乳腺等，同源組織或在相同致癌因素作用下發生病變。當某種因素引起其中1個器官（如卵巢）病變時，無論是化生性病變或腫瘤性病變，都可能引起其他器官（如輸卵管、子宮或子宮頸）的病變。Dragoumis等[10]報道，卵巢惡性腫瘤與子宮體惡性腫瘤同時發生的可能性為2.9％，本研究有6例發生于卵巢或乳腺MPMN，符合以上觀點。

本研究有多例繼子宮內膜癌后的直腸癌、乳腺癌后的子宮內膜癌，且1例六原發腫瘤、3例三原發腫瘤的發生，提示放療、化療等藥物治療，影響身體正常細胞的DNA合成，造成的免疫抑制狀態，對后續第二原發癌的發生有影響。據Okajima等[11]研究報道，第二腫瘤的發生可能與放療有關，也有報道稱約8％MPMN和5％婦科惡性腫瘤與第一腫瘤放療史有關[12]，如何避免醫源性引起或促進后續原發癌的發生也是值得思考的。

惡性腫瘤患者發生第二原發癌的概率比正常人高6倍。第二原發癌最常在第一腫瘤治療后的1～3年內發生，平均5～7年，且間隔時間越短，預后越差[13]。本研究MMPMN的第一腫瘤與第二腫瘤中位間隔時間51.27個月（16～146月）；復發時間≥3年者較＜3年者生存期延長，但間隔時間≥5年后，生存曲線有差異，但無統計學意義。表明與發病間隔3～5年間的患者比較，發病間隔＞5年不顯著延長生存期。我們推測，間隔期是否超過3年可能與多原發惡性腫瘤患者預后相關，但尚需大樣本驗證。

本研究中，子宮內膜癌Ⅰ期22例 （占71.0％），可能與所有患者選擇的均是手術治療而晚期未行手術治療者未納入有關。病理類型子宮內膜樣腺癌24例（占77.4％），但末次患癌后5年存活率僅為22.6％，存活時間中位數70±26.86月，5年累積生存率55.8％。甚至低于子宮內膜癌Ⅲ期、Ⅱ期患者的5年生存率，低于結腸癌Ⅲ期、乳腺癌Ⅲ期患者。本組患者均接受手術放化療等治療，但生存率仍低，表明子宮內膜癌合并多原發癌患者預后較單個原發癌患者預后差。

MPMN的治療與轉移性惡性腫瘤及復發性惡性腫瘤不同。從本組小樣本研究發現，32.2％的患者有家族遺傳史，臨床表現、病理類型亦與原發癌無明顯差異，但預后卻差異很大，有待進一步大樣本的研究。

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Clinicopathological features of the multiple-primary-malignant neoplasms with endometrial carcinoma//

RONG Chun-hong，WANG Yang，WANG Xiu-hong//Journal of China-Japan Friendship Hospital，2017 Apr，31（2）：86-90

Objective：To analyze the clinicpathological featuers of the multiple-primary-malignant neoplasms（MPMN） associated with endometrial carcinoma.Methods：A total of 31 patients suffered from MPMN among the 397 cases of endometrial carcinomas operated in our hospital from Jan.2003 to Mar.2015.Their clinicopathological features were analyzed.Results：The incidence of MPMN was 7.8％among those with endometrial carcinoma.The median age of endometrial carcinomas patients was 50.3 years old.The major organs involved were colon，rectum，ovary，breast and lung.The 5-year survival rate of endometrial carcinomas with MPMN was 22.6％，the median survival time was 70±26.86 months.The accumulate survival rate in 5 years of endometrial carcinomas with MPMN was 55.8％，was the lowest of any primary malignant neoplasm.The median interval between the first and the second primary neoplasm exceeding 3 years prolonged lifetime significantly than those less than 3 years （P＜0.05）.Conclusion：The major primary malignant neoplasms with in endometrial carcinoma are often happened in colon，rectum，ovary，breast and lung et al.The 5 year survival rate is lower than any primary neoplasms.The median interval between the first and the second primary neoplasm exceeding 3 years will prolong lifetime.

endometrial carcinoma；multiple-primary-malignant neoplasms；survival curve

R711.74

：A

：1001-0025（2017）02-0086-05

10.3969/j.issn.1001-0025.2017.02.006

1*本文通訊作者。

榮春紅（1978-），女，主治醫師，醫學博士。

2016-12-06 修回日期：2017-03-09