廣東兒童人群開展流感疫苗臨床試驗前流行病學關鍵點評價研究

陳俊虎，舒雅俊，周劍，湯妍，蘇家立，廖玉宜，黃竹航，何展，張吉凱

(1.廣東省生物制品與藥物研究所，廣東廣州510440；2.高州市疾病預防控制中心，廣東高州525200；3.茂名市疾病預防控制中心，廣東茂名525000)

廣東兒童人群開展流感疫苗臨床試驗前流行病學關鍵點評價研究

陳俊虎1，舒雅俊1，周劍2，湯妍1，蘇家立1，廖玉宜1，黃竹航1，何展3，張吉凱1

(1.廣東省生物制品與藥物研究所，廣東廣州510440；2.高州市疾病預防控制中心，廣東高州525200；3.茂名市疾病預防控制中心，廣東茂名525000)

目的分析廣東進行流感疫苗臨床試驗前流行病學關鍵點評價結果，為今后疫苗臨床試驗的可行性提供科學依據。方法全面檢索PubMed、CNKI、VIP、Wanfang Data等數據庫，獲取國內1998年3月至2016年8月公開發表的有關流感疫苗研究的文獻，利用本單位及上級單位開展疫苗臨床試驗研究基礎和總結資料，收集茂名市2013-2015年每周流感樣病例就診指數數據，采用描述性流行病學方法進行分析。結果疫苗臨床試驗選擇在茂名高州進行，重點考慮部分鎮街。估計需要樣本量為4 162例，流感疫苗臨床試驗觀察時間估計在2017年的3～7月。需要多種隨訪形式貫穿進行，以便獲得最多的流感樣病例。結論流感疫苗在廣東兒童人群進行研究前需要做好流行病學評價，保證疫苗臨床試驗工作的順利開展。

流感疫苗；臨床試驗；前期準備

流行性感冒(簡稱“流感”)是由流感病毒引起的急性呼吸道傳染病。流感病毒抗原易變異且疾病傳播速度快，傳染性強，主要經呼吸道飛沫傳播，人群普遍易感，容易引起暴發流行，嚴重危害人類健康[1-3]。其中，兒童因其免疫系統尚未完全發育，罹患流感的風險較高，在流感流行季節，有超過40%的學齡前兒童和超過30%的學齡兒童罹患流感[4]。目前流感尚無特效藥物治療，世界衛生組織(WHO)認為減少流感危害的主要措施是免疫預防，兒童接種疫苗是公認的預防流感最有效方法。目前國內外多家企業陸續開展流感疫苗研發，部分已獲批上市。為了能夠使流感疫苗臨床試驗在廣東省順利進行，筆者根據流行病學研究特點進行了流感疫苗臨床試驗前流行病學關鍵點評價研究，現報道如下：

1 資料與方法

1.1 資料來源通過聯機檢索PubMed、CNKI、VIP、Wanfang Data等數據庫，收集國內1998年3月至2016年8月公開發表的有關流感疫苗研究文獻，提取相關信息。其他信息來自于本單位及上級單位開展疫苗臨床試驗研究基礎和總結材料。

1.2流感樣病例流感樣病例(ILI)定義為腋下體溫≥38℃，有咳嗽或者咽痛之一者，缺乏其他實驗室確定診斷依據[5]。每周流感樣病例就診指數數據來源于茂名市疾病預防控制中心的2013-2015年監測數據。

1.3 統計學方法每周流感樣病例就診指數數據采用Excel2007作圖，進行描述性分析。

2 結果

2.1 臨床試驗地區選擇本研究初步擬定在廣東省茂名高州市進行，選擇高州疾病預防控制中心作為流感疫苗臨床試驗研究現場，該單位是廣東省疫苗臨床研究基地，已完成多個研究項目，試驗現場布置合理、設備完備；研究人員工作經驗豐富，均已接受藥物臨床試驗質量管理規范(GCP)和疫苗臨床試驗技術培訓。

2.2 臨床試驗時間根據茂名市2013-2015年每周流感樣病例就診指數監測數據作圖(圖1)，2013年每周流感樣病例就診指數表現為雙峰分布，高發時間段包括1～8周和14～30周；2014年、2015年每周流感樣病例就診指數近似于單峰分布，主要高發于14～30周。綜合茂名市近三年的發病規律，本研究中觀察流感疫苗效力的最佳時間為14～30周，即2017年的3～7月。根據最佳時間，試驗負責機構必須于2016年9月完成疫苗臨床研究方案設計和倫理審查，10月啟動受試者招募工作，12月完成受試者入組和接種工作，2017年1月開展流感疫苗安全性和保護效力觀察，8月關閉試驗現場并鎖定數據庫。

圖1 茂名市2013-2015年每周流感樣病例就診指數

2.3 多種形式隨訪貫穿臨床試驗臨床試驗的隨訪有多種形式，各有利弊，在實際過程中，需要多種形式的隨訪貫穿其中，以便獲得最多的流感樣病例。利用面對面講解、電話等形式進行啟動前受試者招募。一方面告知受試者疫苗接種重要性和免疫程序，確定疫苗接種時間，了解受試者健康狀況；另一方面通過健康教育，讓家長意識到免疫接種對兒童健康成長的重要性，促進預防接種工作規范化管理。試驗疫苗接種中，現場研究者應指導受試者/監護人填寫相應的日記卡或聯系卡，獲知研究信息和受試者健康狀況。疫苗接種后，現場研究者通過電話、門診、上門隨訪等多種形式進行主動監測，獲取最多的流感樣病例。隨訪期間，現場研究者應指導家長及時報告流感樣病例。

2.4 樣本量估計作為研究單位，一般不需要估計樣本量，但為了做好高州臨床試驗現場前的一系列準備工作，需要進行樣本量初步估計。本研究考慮到相關參數的易獲取性，采用人群流感發病率進行樣本量的初步估計。

根據樣本量計算公式[6-7]：

其中，μα為正態分布下α取不同值時的μ值，δ為允許誤差，P為人群流感發病率。參考廣東省有關流感研究文獻，人群流感發病率為2.5%，即P=2%，設定容許誤差δ=0.2P，即δ=0.5%，置信水平1-α=95%，μa= 1.96，計算樣本量為3 74例，失訪率估計為10%，需要樣本量為4 162例，據此進行臨床試驗前人員培訓、招募等準備工作。

3 討論

與普通感冒相比，流感的持續時間長且會引起諸多并發癥，如支氣管炎、肺炎、心肌炎等，兒童因為其免疫功能尚未完善，是流感傳播的主要媒介。疫苗接種是目前人類控制傳染性疾病的有效武器之一，不但能保護個體免受病原體的入侵，而且能在群體中限制和降低病原微生物的肆虐[8]。作為疫苗臨床試驗負責機構，需要在進行疫苗臨床試驗前綜合考慮，做好前期準備工作。

本研究選擇茂名高州作為現場，主要是基于以下幾個方面考慮：首先，高州市位于廣東省西南部，居民相對固定，總人口約170萬，境內居民主要以漢族為主，各鎮街適宜疫苗接種人群數量比較清楚。全市鄉鎮直報網絡系統運行正常，預防接種門診數量充足，其中規范化預防接種門診4個，全年開展預防接種工作。EPI運轉采用定點接種和上門服務結合的形式，國家免疫規劃疫苗接種率均達國家要求95%以上。其次，本單位與高州市疾病預防控制中心有著良好的研究合作基礎，其工作人員有較為豐富的疫苗臨床試驗經驗，便于項目的科學規范開展。再者，高州市疾病預防控制中心與醫療當地醫療機構(高州市人民醫院)合作建立疫苗臨床試驗嚴重不良事件(SAE)醫療救治綠色通道[9]。

疫苗臨床試驗樣本的大小應根據臨床試驗方法、統計標準、臨床要求及流行病學進行科學判定[10]，并且視制品而異，在充分考慮符合統計學要求下，必須達到法規要求的最低受試者數，參考樣本量應不低于《藥品注冊管理辦法》規定值[11]。本研究中選擇以人群流感發病率進行樣本量的初步估計，一是考慮相關參數的易得性，二是為后續準備工作提供參照，以便于流感疫苗臨床試驗研究前期工作準備到位。

廣東省有關流感的研究比較多[12-16]，多數是估計流感樣疾病發病率，集中在3%左右，本研究是確診流感病例，為了確保結果可靠，流感發病率設置為2.5%，進行樣本量的初步估計，便于合理進行受試者招募、人員培訓、物質耗材準備，做到未雨綢繆。

綜合文獻分析表明[12，14]，廣東省季節性流感主要流行時間為3～7月，10月至次年2月期間發病率較低，這一規律與我國北方流感流行的季節特征完全不同[17]。參考廣東省流感春夏季活動增強和茂名市監測數據，本研究確定，觀察流感疫苗保護效力最佳時間為2017年3～7月，最佳接種時間為當年12月。研究表明，兒童接種意愿，主要反映家長的意愿，提高家長對流感的認知有助于提高接種率[18]。因此，需要在研究啟動前做好隨訪管理工作。電話隨訪形式的健康教育在研究人員和家長間建立有效互動[19]，非常適合本研究。臨床試驗前，通過接種前的宣教和溝通，使家長進一步了解疫苗接種的重要性，并對相關醫學常識有一定的認知，能夠保證受試者人源充足。疫苗接種后，現場研究者通過電話、門診、家庭隨訪等形式進行主動隨訪，及時發現流感樣病例，為流感病例的確診提供充足樣本。

我國疫苗國家監管體系于2014年通過WHO再評估，促進了國內疫苗企業參與國際競爭，將會有更多的疫苗研發生產，臨床試驗也相應增加，作為疫苗臨床試驗負責機構，在條件允許的情況下，可制定開展臨床試驗的可行性評價標準操作規程(SOP)，為相應臨床試驗做好準備。本研究結合我國、廣東、本單位等疫苗臨床試驗研究提出了開展流感疫苗臨床試驗前流行病學關鍵點評價研究，供研究者參考和借鑒。

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Feasibility appraisal research on the preparation of influenza vaccine conducted clinical trials in pediatricpopulation in Guangdong.

CHEN Jun-hu1,SHU Ya-jun1,ZHOU Jian2,TANG Yan1,SU Jia-li1,LIAO Yu-yi1, HUANG Zhu-hang1,HE Zhan3,ZHANG Ji-kai1.1.Guangdong Provincial Institute of Biological Products and Materia Medica,Guangzhou 510440,Guangdong,CHINA;2.Gaozhou Center for Disease Control and Prevention,Gaozhou 525200, Guangdong,CHINA;3.Maoming Center for Disease Control and Prevention,Maoming 525000,Guangdong,CHINA;

Objective To analyze the preparation work before influenza vaccine conducted clinical trials in pediatric population in Guangdong,and to provide the scientific evidence of preparation work to vaccine clinical trials. M ethods Literature related to influenza vaccine research published from March 1998 to August 2016 were got by retrieving PubMed,CNKI,VIP,Wanfang Data.Using the clinical trials of vaccine research and summary of information of the unit and the higher units,the weekly influenza-like patient index data of Maom ing City during 2013-2015 were collected and analyzed by descriptive epidem iological methods.Results The vaccine clinical trial was conducted w ith a sample of 4162 people in Gaozhou,Maoming especially in some towns.The observation time should be conductd from March to July in 2017.Follow-up should be carried out in various forms to obtain more influenza-like illness cases. Conclusion Pilot feasibility appraisal study should be done before influenza vaccine clinical trials in pediatric population in Guangdong,to ensure the smooth progress in clinical trial.

Influenza vaccine;Clinical trial;Preparation

R181.2

A

1003—6350（2017）13—2113—03

10.3969/j.issn.1003-6350.2017.13.015

2017-01-22)

廣東省重點科研基地建設項目：“廣東省疫苗安全重點科研基地”（編號：2012A061300003）；廣州市重點實驗室建設項目：“廣州市疫苗安全性評價重點實驗室建設”（編號：2014SY000009）；廣東省戰略性新興產業集聚發展試點項目“廣東省疫苗臨床研究技術服務平臺”（2016年）

張吉凱。E-mail:56061237@qq.com