茶葉功能成分抑制蛋白質聚集及錯誤折疊疾病的研究進展

張 靜，黃建安，劉仲華*（湖南農業大學 茶學教育部重點實驗室，國家植物功能成分利用工程技術研究中心，植物功能成分利用協同創新中心，湖南 長沙 410128）

茶葉功能成分抑制蛋白質聚集及錯誤折疊疾病的研究進展

張 靜，黃建安，劉仲華*
（湖南農業大學 茶學教育部重點實驗室，國家植物功能成分利用工程技術研究中心，植物功能成分利用協同創新中心，湖南 長沙 410128）

蛋白質錯誤折疊是引起阿爾茨海默病、帕金森、亨廷頓舞蹈癥及2型糖尿病等疾病的發生機制，導致蛋白質聚集產生具有毒性的蛋白質寡聚體及淀粉樣變性。本文依據近年來國內外體內、體外實驗研究結果，就茶葉中兒茶素、茶黃素等功能成分抑制蛋白質聚集的作用方式及機理，以及對幾種典型的蛋白質錯誤折疊疾病具有的防治作用進行綜述。

茶葉；兒茶素；茶黃素；蛋白質；聚集；錯誤折疊

蛋白質是構成生物體的基礎物質之一，正常情況下，蛋白質正確折疊是體內蛋白正常代謝及其行使正常生物學功能的基礎，其本質是DNA-RNA-多肽鏈-功能蛋白的生命信息流動，當蛋白質結構發生錯誤折疊后聚集，則代謝發生紊亂[1]。然而，人體內超過27%蛋白可能發生錯誤折疊，其概率相對較高。蛋白質錯誤折疊一般發生在DNA復制、翻譯及翻譯后等環節，當DNA復制受到內源性或外源性因素引起損傷；翻譯過程中氨基酸導入錯誤；翻譯后，分子伴侶無法幫助不能自發折疊的蛋白質進行正確組裝或蛋白酶系統無法清除錯誤折疊蛋白時，蛋白質將發生錯誤折疊。同時，在非正常、 非穩定條件下，蛋白質先由單體形成低聚體，再緩慢變為纖維核，原纖加速聚集形成大分子的成熟纖維，從而導致淀粉樣變性[2]。在此聚集過程中，形成的具有毒性的寡聚體和自行組裝的、有序的淀粉樣纖維富含極其穩定的β-折疊結構，同一蛋白和不同蛋白β-折疊片之間通過肽鍵的氨基和羧基形成氫鍵，從而以這種方式發生交聯產生不溶性纖維化聚集體，導致蛋白質以非天然構象存在（圖1）。

圖1 茶葉功能成分（如EGCG、茶黃素）對蛋白質聚集作用模式圖Fig. 1 Working models showing the effects of functional components such as EGCG and theaflavins in tea on protein aggregation

近年來，研究發現一些疾病伴隨著蛋白質錯誤折疊，同時產生包含β-折疊結構的不溶性淀粉樣纖維，并將這類疾病命名為蛋白質錯誤折疊疾?。╬rotein misfolding diseases，PMDs）[3]。目前，已發現超過20 種淀粉樣蛋白可導致PMDs的發生與發展[4]，如β-淀粉樣蛋白（amyloid β-protein，Aβ）聚集和Tau蛋白磷酸化誘發的阿爾茨海默病（Alzheimer’s disease，AD）、α-突觸核蛋白（alpha-synuclein，α-syn）聚集誘發的帕金森癥（Parkinson’s disease，PD）、胰島淀粉樣多肽（islet amyloid polypeptide，IAPP）聚集誘發的2型糖尿?。╰ypeⅡ diabetes mellitus，T2DM）、累積的突變蛋白形成不可溶的亨廷頓蛋白（Huntingtin，Htt）聚集體誘發的多聚谷氨酰胺疾病如亨廷頓舞蹈?。℉untington’s disease，HD），甲狀腺結合前清蛋白（transthyretin，TTR）聚集誘發的家族性淀粉樣多發性神經?。╢amilial amyloidotic polyneuropathy，FAP）、具有傳染性朊蛋白導致海綿狀腦?。╰ransmissible spongiform eneephalopathy，TSE）、血紅蛋白聚集誘發鐮刀性貧血癥等[5]。如今，PMDs患者的人數日益劇增，預期至2030年全世界患AD的人數達6 570萬；患T2DM的人數將達到3.6億；在歐洲地區超過65 歲的人群中存在1.8%老年人患有PD[6-8]；為了緩解此類疾病對人類健康造成的巨大危險，因此，蛋白質錯誤折疊及聚集機理研究已成為當前研究的熱點。蛋白質聚集及錯誤折疊產生細胞毒性的致病機理主要包括氧化應激、內質網應激、脂質膜通透性增加及線粒體功能障礙等，大多數PMDs與淀粉樣蛋白產生活性氧（reactive oxygen species，ROS）導致的氧化應激密切相關[9]，現主要通過以上幾種致病機理研發防治PMDs的方法和藥物。抑制蛋白質聚集的主要方法有物理、化學和生物等方法；現階段主要處于小分子抑制劑的體外研究階段，小分子抑制劑的結構特性決定其抑制蛋白質聚集或解聚功能，芳香環上攜帶3 個以上羥基被認為是能夠有效結合淀粉樣蛋白從而抑制淀粉樣纖維化的關鍵結構[10-11]，也有專家認為含有C6-連-C6結構的成分將可能成為極具潛力的蛋白質聚集抑制劑[12]。因此，探索和開發抑制蛋白質聚集或逆轉蛋白質構象異常變化的天然產物作為防治PMDs的藥物已成為人們的關注焦點。

近年來，主要研究的小分子抑制劑為多酚類化合物[10,13-15]。茶多酚類化合物是茶葉主體功能成分，其中兒茶素成分可達到綠茶干質量的30%[16]，兒茶素中以表沒食子兒茶素沒食子酸酯（epigallocatechin-3-gallate，EGCG）、表兒茶素沒食子酸酯（(-)-epicatechin-gallate，ECG）、表沒食子兒茶素（(-)-epigallocatechin，EGC）、表兒茶素（(-)-epicatechin，EC）為主；而紅茶中茶黃素類是由兒茶素經多酚氧化酶催化后形成的有色氧化產物。茶多酚類化合物因分子結構具有抑制淀粉樣蛋白聚集優勢基團和結構，同時具有良好的生物兼容性和抗氧化、抗淀粉樣纖維等生理學功能活性[17]，因此，許多專家通過體內外實驗研究了茶葉功能成分在不引起毒副作用的前提下，對以下幾種典型的淀粉樣蛋白聚集產生抑制作用，以探討茶葉功能成分成為防治PMDs潛在藥物的可能性。

1 茶葉功能成分抑制Aβ聚集、Tau蛋白磷酸化及防治AD的作用機制

AD是最常見的老年癡呆病，早在20世紀已被歸為神經退行性疾病，AD主要由Aβ聚集及沉積形成老年斑（senile plaques，SP）和Tau蛋白過度磷酸化形成神經纖維纏結（neurofibrillary tangle，NFT）兩種致病途徑引起。Aβ是引發AD的主要淀粉樣蛋白之一，屬于含有36～43 個氨基酸殘基的無結構的內源性蛋白，Aβ由淀粉樣前體蛋白（amyloid precursor protein，APP）先后經β-分泌酶和γ-分泌酶水解產生，然而絕大多數APP在α-分泌酶作用下通過非淀粉源途徑代謝釋放具有神經保護作用的可溶性α片段sAPPa，從而有效阻止Aβ生成。一般常見的是含有40或42 個氨基酸殘基的Aβ1-40和Aβ1-42，兩者共同參與了腦內淀粉斑塊與寡聚體的形成[10]，Aβ寡聚體比纖維體具有更強的神經毒性[18-20]，寡聚體可能引起小鼠體內突觸損傷[21-22]，可溶性Aβ寡聚體可通過擾亂谷氨酸能和γ-氨基丁酸能系統平衡，從而損害海馬突觸傳遞的長期增益效應[23]。目前Aβ1-42寡聚體被認為是最直接的神經毒性因子，Aβ1-42寡聚體濃度低至5 μmol/L即可對細胞產生損傷作用[24]；而Aβ1-40為腦內和腦脊液中的正常可溶性產物，但其為血液中Aβ的主要形式，為腦血管壁Aβ沉積的主要成分[25]，對腦血管亦有一定損傷作用。引發AD的另一種主要淀粉樣蛋白即Tau蛋白，它由位于17q21染色體上的微管相關蛋白Tau （microtubule-associated protein Tau，MAPT）基因編碼，包含16 個外顯子及6 種亞型，促進微管蛋白聚合并保持微管穩定，具有軸突運輸以及細胞骨架、信號轉導等作用。然而，Tau蛋白過磷酸化作用將抑制微管的組裝，降低微管穩定性，從而導致神經元退行性變。一般情況下，磷酸化Tau蛋白在AD患者腦中高出正常人3～4 倍[26]。

體外實驗表明，EGCG不僅能直接結合天然無折疊的淀粉樣多肽，有效抑制Aβ聚集過程中原纖維以及中間體的產生，從而抑制Aβ致神經毒性[27-28]，同時，EGCG還能結合到富含β-折疊結構的成熟Aβ纖維上，通過改變其構象使之轉變為分子質量較小的、無定形的、對細胞無毒性的蛋白質聚集物[28]，從而表明EGCG可通過調控Aβ聚集對AD具有一定保護作用。有研究通過建立Aβ25-35或Aβ1-42誘導小鼠海馬細胞產生細胞毒性的AD模型[29]，比較了綠茶和紅茶提取物（5～25 μg/mL）對神經細胞的保護作用，同時還比較了EGCG、ECG、EGC、EC（1～20 μmol/L）4 種主要單體成分抑制細胞產生毒性的效果。Aβ不僅能誘導細胞毒性，Aβ42寡聚體還能進入神經元細胞膜并形成鈣離子通道或小孔導致脂質膜損傷及細胞凋亡[30-31]，然而EGCG及紅茶提取物能有效抑制Aβ寡聚體導致的細胞膜通透性增加、線粒體膜損傷及細胞色素C釋放增加等[32-33]。Fernandez等[34]研究表明，轉染了人SweAPP基因的小鼠神經母細胞瘤細胞（neuro-2a cells，N2a）和來自于SweAPP基因過表達小鼠的原代神經元細胞經EGCG處理后，可顯著降低Aβ水平；同時，對SweAPP轉基因小鼠（Tg2576）進行腹腔注射或口服EGCG，均能使Aβ生成量及淀粉樣斑塊減少。此外，還有研究表明EGCG能調控小鼠腦內APP從而緩解腦內淀粉樣變性，其作用機制可能是提高了α-分泌酶的切割活性，并增加了sAPP的產生，而β-、γ-分泌酶活性并無顯著改變[2]。由此可知，EGCG可促使APP轉為sAPP，從而減少Aβ生成量[35-36]。

有研究證實EGCG具有強化蛋白激酶B（Akt）磷酸化，從而抑制GSD3β誘導Tau蛋白磷酸化[25,37]，運用綠茶多酚及EGCG單體干預合成的Tau蛋白片段（His-K18DK280），研究發現毒性寡聚體生成量顯著下降[38]，也有研究者通過動物模型實驗表明了EGCG能調控轉基因AD小鼠體內Tau蛋白磷酸化以及Aβ聚集，從而抑制小鼠認知功能損傷[36]。總之，通過大量體內外實驗研究表明，兒茶素能抑制Aβ聚集及Tau蛋白磷酸化從而減輕細胞毒性，并發揮神經保護作用。

2 茶葉功能成分抑制α-syn聚集及防治PD的作用機制

PD是最常見神經退行性疾病之一，PD早期癥狀可能潛伏于21～40 歲之間的年輕人甚至在20 歲以下的青少年階段，有報道聲稱呈常染色體顯性遺傳的早發性家族性PD與α-syn基因突變有關。PD主要病理變化為黑質致密部的多巴胺能神經元進行性死亡，致使紋狀體內多巴胺不足，同時在剩余神經元中出現嗜酸性包涵體即路易小體，其主要成分為α-syn，在病理條件下，α-syn錯誤折疊導致纖維性聚集體的產生，從而引起錐體外系運動功能障礙。

體外實驗研究表明，EGCG不僅能直接結合未折疊的α-syn從而抑制其轉變為毒性寡聚體，同時還能將成熟的α-syn轉變為毒性較小的無定形聚集體[32-33]。紅茶中4 種主要茶黃素單體具有抑制α-syn纖維化及清除淀粉樣沉積的作用[39]。通過研究14 種天然多酚類化合物以及紅茶提取物對α-syn寡聚體形成的影響，有人提出了含有鄰二酚羥基的芳香族化合物可能具備打破α-syn自行聚集狀態的能力[40]。有研究運用α-syn的10 種表位特異性抗體檢測區分α-syn單體和纖維體，以及檢測多酚類與單體或二聚體穩定結合后蛋白質構象變化，結果表明小分子抑制劑如EGCG能結合淀粉樣纖維化過程中產生的中間體，從而抑制纖維化形成[41]。Bae[42]和Hwang[43]等研究表明離子液體能促使淀粉樣蛋白快速形成淀粉樣纖維，進一步研究表明1-丁基-3-甲基咪唑六氟磷酸鹽離子液體能促使α-syn快速形成聚集體，然而，經EGCG處理后能有效解聚聚集體[44]。研究人員運用預纖維化野生型α-syn及突變型α-syn（A30P 和A53T）誘導脂質囊泡及SH-SY5Y神經細胞線粒體膜滲透性改變以及細胞色素c釋放，經紅茶提取物及EGCG處理后均發生一定程度的改善[45]。上述研究為尋找α-syn結構中潛在的治療靶標提供了理論依據。此外，有研究以6-羥基多巴胺誘導的人神經母細胞瘤SH-SY5Y 細胞系作為PD體外細胞模型，比較了6 種茶提取物如茶多酚、EGCG、茶黃素、L-茶氨酸、咖啡堿、茶色素對PD細胞模型的保護作用差異，綜合評價了茶葉提取物防治PD的潛力，并比較出茶黃素、EGCG及茶多酚保護效果較為突出[46]；以上茶葉功能成分還可通過調節蛋白激酶C（protein kinase C，PKC）、磷脂酰肌醇3-激酶（phosphatidylinositol 3-kinase，PI3K）等信號通路、調節細胞內Ca2＋穩態、抑制氧化應激及細胞凋亡等方面防治PD[47]。

3 茶葉功能成分抑制IAPP聚集及防治T2DM的作用機制

因發病機理不同可將糖尿病分為1型糖尿病和2型糖尿病，其中2型糖尿病占了糖尿病總人數的90%～95%左右，它被認為是世界上第五大死因[7,48]。T2DM的發病機制是由于胰島素抵抗造成胰島素靶細胞對胰島素需求量增加，從而引起內分泌失調及胰島β-細胞凋亡[49]?？赡芤?型糖尿病的一個致病因素是胰島淀粉樣蛋白聚集，IAPP是含有37 個氨基酸殘基的多肽類激素，它是由胰島β-細胞在分泌胰島素的同時分泌的可以在胰島內發生淀粉樣聚集的一種淀粉樣蛋白，它可產生細胞毒性從而引起β-細胞凋亡[50-52]。

在研究2型糖尿病病理過程中，研究人員發現淀粉樣蛋白與細胞膜的相互作用和蛋白誘發的β-細胞功能損傷密切相關[53]，而EGCG具有抑制IAPP聚集以及IAPP聚集引起的細胞膜通透性變化[54-55]。體外實驗研究表明兒茶素能通過干預松散的IAPP 22-27胰島淀粉樣多肽片段并穩定其天然形態，從而顯著抑制纖維化早期階段胰島淀粉樣蛋白形成纖維核，兒茶素在一定程度上可將成熟的胰島淀粉樣纖維逆轉成松散單體結構，同時，兒茶素能抑制由IAPP誘導的細胞毒性，從而延緩2型糖尿病的發病[56-58]。小鼠體內研究表明EGCG和其他兒茶素及黃酮類化合物通過增加胰島素活性以及抑制β-細胞損傷從而預防高血糖癥[59]。另外，紅茶對小鼠具有一定降血糖功能[60-61]，綠茶中EGCG能緩解因果糖所致糖尿病小鼠體內的胰島抵抗并升高葡萄糖運輸容量[62]，同時能抑制糖尿病患者肝臟葡萄糖生成[63]以及氧化應激損傷[64]。有研究者給予2型糖尿病小鼠劑量為300 mg/（kg·d）的綠茶提取物，連續30 d后發現綠茶提取物能使小鼠體內血漿葡萄糖和糖基化血紅蛋白水平顯著下降，同時升高胰島素及血紅蛋白水平，肝臟中有關糖代謝的幾種關鍵酶的活性均能恢復至正常水平[65]。另有研究表明喝茶能有效防治2型糖尿病的發生與發展，經調查65～100 歲年齡段的非肥胖人群，每天飲用1～2 杯紅茶或者綠茶的人群患有2型糖尿病的幾率降低了88%[66]；對日本231 名男性及213 名女性糖尿病患者進行5 年跟蹤調查，發現每天喝綠茶不少于6 杯的人群與每周喝茶少于1 杯的參與者相比，患2型糖尿病的概率降低了1/3[67]；“新加坡華人健康研究”項目從1999—2004年跟蹤調查了36 908 名年齡在45～74 歲之間的參與者，報導了每天喝紅茶不少于1 杯的參與者比每天不喝紅茶的參與者患2型糖尿病的風險降低了14%[68]；患有2型糖尿病的成人堅持每天飲用1.5 L烏龍茶，連續4 周后發現患者空腹血糖值顯著下降[69]。對于通過飲茶可防治2型糖尿病的眾多研究中，不同的研究結果其有效飲茶量也不相同，有學者通過統計前人研究結果并綜合分析，總結出每天飲茶量不少于4 杯可降低患2型糖尿病的風險[70]。

4 茶葉功能成分抑制Htt聚集及防治HD的作用機制

HD是一種常染色體顯性遺傳的影響運動功能的慢性進行性舞蹈病。該病具有高度的區域選擇性，其中一個主要病癥為侵害基底節運動通路引發運動過度，即舞蹈樣動作；另外，大腦運動皮層錐體細胞以及紋狀體投射性γ-氨基丁酸能神經元過早死亡，導致患者認知情感功能障礙及精神異常[71]，且晚期亨廷頓舞蹈癥多見癡呆。導致該疾病的是位于人第4號染色體上的IT15基因發生突變，該基因第一外顯子CAG三核苷酸異常重復擴張，拷貝數超過35 次則引起HD，該基因編碼含3 144 個氨基酸、分子質量為350 kD的亨廷頓蛋白Htt，其氨基末端含一段多聚谷氨酰胺序列（PolyQ）[72]。

Ehrnhoefer等[73]通過體外實驗比較了幾種主要兒茶素成分對亨廷頓exon 1蛋白聚集抑制作用，通過斑點免疫印跡法以及原子力顯微鏡觀察等檢測，結果表明EGCG和ECG抑制Htt蛋白錯誤折疊以及寡聚體生成的效果較為顯著，且干預作用產生于聚集過程的早期階段，然而EGC、GC并無明顯效果，因此得出EGCG在多酚與Htt蛋白相互作用中起著至關重要的作用；同時，這一結果首次表明綠茶多酚類化合物能調節Htt蛋白聚集化過程中早期階段的蛋白質錯誤折疊。體內實驗表明EGCG不僅能顯著抑制HD酵母模型中Htt聚集及細胞毒性，還能促使HD轉基因果蠅運動功能提升。Kumar等[74]用神經毒素3-硝基丙酸處理Wistar雄性大鼠構建HD動物模型，從而導致大鼠認知功能損傷及谷胱甘肽系統障礙，經EGCG（10、20、40 mg/（kg·d））處理后，大鼠記憶力顯著提高，谷胱甘肽系統功能得到一定修復。

5 茶葉功能成分抑制TTR聚集及防治FAP的作用機制

TTR是人體內重要的運輸甲狀腺素和VA的血漿轉運蛋白之一，約95%產生于肝臟，在眼睛和脈絡膜細胞中也有少量合成[75]，主要分布于腦脊髓液和人體血漿之中。正常情況下，TTR在體內以四聚體形式存在，但TTR四聚體在非正常生理狀態下無法維持穩定結構，從而聚集形成淀粉樣纖維，最終引發FAP，現有100多種TTR突變體已被鑒定。

EGCG能結合TTR從而有效抑制其淀粉樣纖維化，Miyata等[76]運用X射線晶體定向儀檢測出EGCGV30M TTR復合物中EGCG具有3 個結合位點，首次發現其晶體結構與TTR四聚體不同的結合位點及作用方式；運用11 種TTR突變體與EGCG體外孵育得出EGCG具有抑制TTR四聚體纖維化的作用，且EGCG抑制效果與其劑量存在一定依賴關系；將20 μmol/L EGCG干預經TTR突變體轉染的CHO-K1細胞36 h后，通過十二烷基磺酸鈉-聚丙烯酰胺凝膠電泳和蛋白質免疫印跡法檢測細胞內四聚體含量升高。Ferreira等[77]通過體外實驗研究將2 mg/mL野生型TTR與0.36 mmol/L EGCG于37 ℃孵育1 h后進行電噴霧質譜檢測，結果表明一個EGCG分子能與一個TTR四聚體相結合，并通過等溫滴定量熱法測定結合常數表明EGCG配體能與蛋白質強力結合；將EGCG與預纖維化的TTR L55P于37 ℃孵育4 d，運用透射電子顯微鏡以及動態光散射法分析，表明EGCG能有效抑制預纖維化的TTR形成無定形蛋白質聚集物；將EGCG干預經TTR L55P cDNA轉染的小鼠許旺氏細胞（rat schwannoma，RN22），斑點免疫印跡法檢測結果表明EGCG對TTR聚集抑制效果超過90%。小鼠體內實驗以劑量為100 mg/（kg·d）的EGCG喂養TTR V30M轉基因小鼠6 周后，通過等電聚焦電泳檢測，結果表明EGCG處理能提高TTR四聚體穩定性并降低TTR纖維化沉積[78]；生物素標記法檢測發現，經EGCG處理后，小鼠腸胃及背根神經節中BiP、Fas和3-NT蛋白表達量及TTR沉積物降低。Ferreira等[79]進一步實驗結果表明：等電聚焦電泳法檢測結果表明茶葉中主要兒茶素及茶黃素等多酚類化合物能不同程度上結合并穩定TTR四聚體，從而影響TTR淀粉樣纖維形成；通過動態光散射和透射電子顯微鏡表明這些黃酮類化合物不同程度抑制TTR低聚物形成；并通過RN22細胞毒性實驗表明，茶葉中兒茶素及茶黃素等黃酮類化合物能有效抑制由TTR低聚物激活的Caspase-3通路和內質網應激，綜合實驗結果可知沒食子酸酯在抑制蛋白質聚集中具有關鍵性作用。臨床實驗將每天飲用綠茶的14 名遺傳性轉甲狀腺素蛋白淀粉樣變心肌病患者作為研究對象，對患者進行長達一年的血液、超聲波心動圖、心臟磁共振成像等檢測評估，結果表明全程參與本研究的患者左心室心肌衰弱得到一定緩解，二尖瓣環收縮期運動速度降低，總膽固醇及低密度脂蛋白明顯降低，由此推測綠茶或綠茶提取物對由TTR基因突變所致淀粉樣變心肌病具有一定防治作用[80]。

6 茶葉功能成分抑制朊蛋白聚集及防治TSE的作用機制

可傳播性海綿狀腦病是PMDs中具有傳染性的神經退行性疾病，傳播源是一種不含RNA和DNA的朊病毒蛋白，它在人和動物體內正常存在時被稱為PrPC，其結構包含3 個α-螺旋及一段短的反平行β-折疊結構，當PrPCα-螺旋被β-折疊結構所取代而轉變為不能被蛋白酶降解的具有傳染性的朊蛋白時則被稱為PrPsc，現對此類蛋白研究較多的是酵母朊蛋白Sup35。有報道稱EGCG能消除預成型的Sup35朊病毒蛋白以及擾亂分子內和分子間朊病毒接觸，同時，EGCG與DAPH-12兩者共同作用時將增強對多種Sup35朊病毒菌株的消除作用[81]。

7 結 語

隨著社會老齡化現象日趨嚴重，與衰老直接相關的神經退行性疾病的發病率也日益增高，近年來，在美國、澳大利亞、日本及歐洲地區AD、PD及TM2D等發病人數逐漸增加，這已成為顯著的健康與社會發展問題，科研工作者為闡明在體外或組織中蛋白質聚集的分子機理，從簡單的細胞實驗到動物模型實驗乃至人體臨床實驗進行了大量有關PMDs病理學研究。相對于化學合成藥物諸多副作用以及昂貴價格，以天然產物化學成分為主體開發的藥物凸顯高效性、安全性及穩定性優勢，天然成分所具備的生物兼容特性也使其更容易嵌入并結合至生命體系分子結構中，已經被生物學和醫藥學領域廣泛認可和開發[82]。茶葉作為全球性健康型天然飲料，其功能成分的挖掘及保健藥用功效深度開發一直吸引著國內外學者的關注?，F有研究初步表明，茶葉中兒茶素主成分EGCG以及紅茶中茶黃素均能有效抑制或延遲多肽和蛋白質進行錯誤折疊后形成毒性寡聚態或纖維狀高分子聚合物，甚至能將蛋白質聚集體通過逆轉途徑使其恢復成無毒性的蛋白質單體（圖1）。但現階段將茶葉功能成分應用于PMDs臨床研究仍存在一些問題：目前，防治PMDs相關研究更多停留在體外實驗，對于動物實驗或人類臨床實驗相對較少；茶葉功能成分對其神經保護作用及神經退行性疾病防治作用靶點或相關通路尚不太明確；因血腦屏障及人類吸收代謝較為復雜，導致茶葉功能成分進入血腦屏障后含量或活性降低[83]。因此，未來可采用納米技術等方法改進茶葉功能成分吸收效率；同時，需引進更多如生物素標記、分子結構修飾以及蛋白質組學等新型實驗方法和技術，從分子、細胞及動物多水平明確兒茶素或茶黃素等茶多酚類化合物緩解PMDs發生和發展的作用機制，為今后臨床實驗以及將茶葉功能成分開發成為防治神經退行性疾病的功能產品奠定堅實的理論基礎。

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Progress in Understanding Inhibitory Effects of Tea Functional Components on Protein Aggregation and Misfolding Diseases

ZHANG Jing, HUANG Jianan, LIU Zhonghua*
(National Research Center of Engineering Technology for Utilization of Botanical Functional Ingredients, Collaborative Innovation Center of Utilization of Functional Ingredients from Botanicals, Key Laboratory of Tea Science, Ministry of Education, Hunan Agricultural University, Changsha 410128, China)

Protein misfolding and aggregation can cause a series of diseases such as Alzheimer’s, Parkinson’s, Huntington’s diseases and type 2 diabetes by inducing the formation of toxic oligomer and amyloid fiber. In this article, recent in vivo and in vitro studies in this regard are summarized. We also review the literature on the inhibitory effects and mechanisms of functional components such as catechins and theaflavins in tea on protein aggregation as well as their effects in preventing and treating several typical protein misfolding diseases.

tea; catechin; theaflavins; protein; aggregation; misfolding

10.7506/spkx1002-6630-201713045

R742；R285

A

1002-6630（2017）13-0277-08

張靜, 黃建安, 劉仲華. 茶葉功能成分抑制蛋白質聚集及錯誤折疊疾病的研究進展[J]. 食品科學, 2017, 38(13): 277-284. DOI:10.7506/spkx1002-6630-201713045. http://www.spkx.net.cn

ZHANG Jing, HUANG Jianan, LIU Zhonghua. Progress in understanding inhibitory effects of tea functional components on protein aggregation and misfolding diseases[J]. Food Science, 2017, 38(13): 277-284. (in Chinese with English abstract)

10.7506/spkx1002-6630-201713045. http://www.spkx.net.cn

2016-05-16

國家現代農業（茶葉）產業技術體系建設專項（CARS-23-11B）；湖南省植物功能成分利用協同創新項目（HNCR-2014003）

張靜（1989—），女，博士研究生，主要從事茶葉功能成分藥理研究。E-mail：zhangjingjing8509@163.com

*通信作者：劉仲華（1965—），男，教授，博士，主要從事茶葉深加工及功能成分利用研究。E-mail：larkin-liu@163.com