146例胃癌骨轉(zhuǎn)移患者特征及預(yù)后因子的單中心分析

寇芙蓉 陸明 龔繼芳 沈琳

146例胃癌骨轉(zhuǎn)移患者特征及預(yù)后因子的單中心分析

寇芙蓉 陸明 龔繼芳 沈琳

目的：研究胃癌骨轉(zhuǎn)移患者的臨床特征、治療模式及預(yù)后因子。方法：收集1996年12月至2014年12月北京腫瘤醫(yī)院收治的146例胃癌骨轉(zhuǎn)移患者臨床資料，進(jìn)行單因素和多因素生存分析。結(jié)果：所有患者中，51例（34.9%）為同時(shí)性骨轉(zhuǎn)移，95例為（65.1%）異時(shí)性骨轉(zhuǎn)移。35例（24.0%）患者以骨轉(zhuǎn)移為唯一遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移灶；111例（76.0%）合并其他部位轉(zhuǎn)移，包括肝（30.0%）、腹膜（24.0%）、肺（15.1%）和骨髓（7.5%）。發(fā)生骨轉(zhuǎn)移后，99例（67.8%）患者接受雙膦酸鹽治療，34例（23.3%）行骨放療，5例（3.4%）行骨手術(shù)；此外，96例（65.6%）患者接受全身化療。骨轉(zhuǎn)移后患者的中位生存時(shí)間（median overall survival，mOS）為5.8個(gè)月（95%CI：4.284～7.316）。多因素分析顯示KPS＜80分（P=0.030）、存在骨髓轉(zhuǎn)移（P＜0.001）、骨轉(zhuǎn)移后未全身化療（P＜0.001）、糖類抗原199（carbohydrate antigen 199，CA199）升高（P＜0.001）是獨(dú)立的不良預(yù)后因子。結(jié)論：胃癌骨轉(zhuǎn)移患者預(yù)后差，生存期短，尤其是合并骨髓轉(zhuǎn)移、KPS評(píng)分較差及CA199升高者，發(fā)生骨轉(zhuǎn)移后給予全身化療可能給患者帶來(lái)生存獲益。

胃癌 骨轉(zhuǎn)移 臨床特征 治療模式 預(yù)后因子

目前在中國(guó)，胃癌在惡性腫瘤發(fā)病率和死亡率均居第2位，診斷時(shí)多為晚期，預(yù)后差［1］。胃癌最常見(jiàn)的轉(zhuǎn)移部位為肝臟和腹膜，骨轉(zhuǎn)移相對(duì)罕見(jiàn)［2］。盡管骨轉(zhuǎn)移是胃癌的獨(dú)立不良預(yù)后因子，且骨轉(zhuǎn)移可能導(dǎo)致病理性骨折、脊髓壓迫、高鈣血癥等，然而臨床上常忽視對(duì)骨轉(zhuǎn)移的評(píng)估以及欠缺診治經(jīng)驗(yàn)［3］。因此，本研究旨在分析胃癌骨轉(zhuǎn)移患者的臨床特征、治療模式及預(yù)后因子，為胃癌骨轉(zhuǎn)移的臨床判斷及治療提供依據(jù)。

1 材料與方法

1.1 入選標(biāo)準(zhǔn)

選取1996年12月至2014年12月，北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院收治的晚期胃癌患者2 047例，男性1 468例（71.7%），女性579例（28.3%）。中位年齡68（19～87）歲，其中146例存在骨轉(zhuǎn)移（7.1%）。所有患者均經(jīng)病理學(xué)確診為胃癌，并至少包含1個(gè)骨轉(zhuǎn)移病灶。其中，骨轉(zhuǎn)移的診斷標(biāo)準(zhǔn)需至少滿足以下1項(xiàng)：1）臨床的初步判斷；2）影像學(xué)檢查（骨掃描、X線、CT、MRI、PET-CT）；3）骨活檢病理確診。本研究經(jīng)北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，得到全部研究對(duì)象或其家屬知情同意。

1.2 臨床資料

收集患者的臨床病理特征、骨轉(zhuǎn)移相關(guān)特征、實(shí)驗(yàn)室化驗(yàn)及治療方法。患者的臨床病理特征包括性別、年齡、KPS評(píng)分、腫瘤部位、組織病理類型、手術(shù)史、轉(zhuǎn)移部位；實(shí)驗(yàn)室化驗(yàn)包括堿性磷酸酶（alkaline phosphatase，ALP）、乳酸脫氫酶（lactate dehydrogenase，LDH）、癌胚抗原（carcino-embryonic antigen，CEA）、糖類抗原199（carbohydrate antigen 199，CA199）；骨轉(zhuǎn)移相關(guān)特征包括骨轉(zhuǎn)移發(fā)生時(shí)間、骨轉(zhuǎn)移數(shù)目和部位；骨相關(guān)事件（skeletal related events，SREs，包括骨放療、骨手術(shù)、病理性骨折、脊髓壓迫、高鈣血癥）以及全身治療情況。生存時(shí)間定義為從診斷骨轉(zhuǎn)移到死亡或末次隨訪的時(shí)間。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

應(yīng)用SPSS22.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。生存率采用Kaplan-Meier法計(jì)算，Log-rank檢驗(yàn)和Cox風(fēng)險(xiǎn)回歸模型分別用于單因素和多因素生存分析。以P＜0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 患者臨床病理特征

本研究納入146例胃癌骨轉(zhuǎn)移患者，診斷骨轉(zhuǎn)移時(shí)中位年齡為50（25～77）歲。其中包括103例（70.5%）男性患者，43例（29.5%）女性患者；125例（85.6%）低分化腺癌或印戒細(xì)胞癌。55例（37.7%）患者既往接受根治性手術(shù)，18例（12.3%）患者接受姑息手術(shù)。半數(shù)以上患者在診斷骨轉(zhuǎn)移時(shí)存在腫瘤標(biāo)志物（CEA、CA199）升高，伴有或不伴有ALP及LDH的升高。患者的臨床病理特征見(jiàn)表1。

2.2 骨轉(zhuǎn)移相關(guān)特征

146例患者中，51例（34.9%）為同時(shí)性骨轉(zhuǎn)移，95例（65.1%）為異時(shí)性骨轉(zhuǎn)移。27例（18.5%）骨轉(zhuǎn)移為單一病灶，119例（81.5%）為多發(fā)骨轉(zhuǎn)移；骨轉(zhuǎn)移病灶最常見(jiàn)的為椎體（76.7%）和骨盆（60.3%）。35例（24.0%）患者以骨轉(zhuǎn)移為唯一遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移灶，其余111例（76.0%）患者合并其他部位轉(zhuǎn)移，包括肝（30.0%）、腹膜（24.0%）、肺（15.1%）和骨髓（7.5%）。

表1 患者的臨床特征 （n=146）Table 1 Characteristics of patients (n=146)

表1 患者的臨床特征 （n=146）（續(xù)表1）Table 1 Characteristics of patients (n=146)

2.3 SREs及治療情況

本研究中共有42例（28.7%）患者發(fā)生SREs。其中34例（23.3%）患者接受骨放療，9例（6.2%）患者存在壓縮性骨折，5例（3.4%）患者進(jìn)行骨手術(shù)治療，5例（3.4%）患者存在脊髓壓迫，1例（0.7%）患者存在高鈣血癥。針對(duì)骨轉(zhuǎn)移灶的治療，除骨放療、骨手術(shù)外，99例（67.8%）患者接受雙膦酸鹽治療（包括帕米磷酸二鈉、唑來(lái)膦酸）。96例（67.1%）患者發(fā)生骨轉(zhuǎn)移后接受全身姑息化療，其中81例（55.5%）為一線化療（41例氟尿嘧啶聯(lián)合鉑類方案，30例氟尿嘧啶聯(lián)合紫杉醇方案，10例單藥化療），26例（17.8%）為二線化療（化療藥物包含紫杉類、氟尿嘧啶累、鉑類、伊立替康），9例（6.2%）為三線及以上治療。此外，診斷骨轉(zhuǎn)移后，10例（6.8%）患者接受曲妥珠單抗靶向治療，7例（4.8%）患者接受貝伐珠單抗治療，3例（2.1%）患者接受西妥昔單抗治療。

2.4 單因素及多因素生存分析

146例患者在發(fā)生骨轉(zhuǎn)移后的中位生存時(shí)間（median overall survival，mOS）為 5.8個(gè)月（95%CI：4.284～7.316）（圖1）。Kaplan-Meier法單因素分析顯示：合并骨髓轉(zhuǎn)移，診斷骨轉(zhuǎn)移時(shí)KPS評(píng)分差，LDH、CA199、CEA水平升高，合并其他臟器轉(zhuǎn)移，應(yīng)用雙膦酸鹽，骨轉(zhuǎn)移后全身化療與預(yù)后呈負(fù)相關(guān)（均P＜0.05）。將單因素分析P＜0.100的變量納入多因素分析，結(jié)果顯示KPS＜80分（P=0.030），存在骨髓轉(zhuǎn)移（P＜0.001），骨轉(zhuǎn)移后未全身化療（P＜0.001），CA199升高（P＜0.001）是獨(dú)立的不良預(yù)后因子（表2，圖2）。

圖1 146例胃癌骨轉(zhuǎn)移患者的中位生存曲線Figure 1 Overall survival of 146 gastric cancer patients with bone metastasis

表2 胃癌骨轉(zhuǎn)移各因素的單因素及多因素生存分析結(jié)果 （n=146）Table 2 Univariate and multivariate analyses of the characteristics associated with overall survival(n=146)

圖2 146例不同特征胃癌骨轉(zhuǎn)移患者Kaplan-Meier生存曲線Figure 2 Kaplan–Meier curves of 146 gastric cancer patients with bone metastasis according to different variants

3 討論

3.1 胃癌骨轉(zhuǎn)移患者的特點(diǎn)及生存

胃癌最常見(jiàn)的轉(zhuǎn)移部位為肝和腹膜，骨轉(zhuǎn)移罕見(jiàn)，約為0.8%～10%［2，4-6］。與前列腺癌、乳腺癌、肺癌不同，在胃癌的初始診斷、治療及隨訪過(guò)程中，美國(guó)國(guó)立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（NCCN）指南并未推薦對(duì)骨轉(zhuǎn)移進(jìn)行評(píng)估。本研究顯示85.6%的胃癌骨轉(zhuǎn)移患者病理類型為低分化腺癌或印戒細(xì)胞癌。既往研究顯示存在原發(fā)灶位于胃體、腫瘤浸潤(rùn)深度T4、組織分級(jí)G3、印戒細(xì)胞癌等特點(diǎn)的胃癌患者易早期出現(xiàn)骨轉(zhuǎn)移［4-7］。基于上述特點(diǎn)，可能甄別易于發(fā)生胃癌骨轉(zhuǎn)移的患者，建議早期篩查，以盡早明確診斷并接受針對(duì)骨轉(zhuǎn)移的治療及全身系統(tǒng)治療，最終延長(zhǎng)患者生存期和改善生存質(zhì)量。

轉(zhuǎn)移性胃癌生存期短、預(yù)后差，Lee等［3］的一項(xiàng)回顧性研究納入1 445例接受一線化療的晚期胃癌患者，發(fā)現(xiàn)骨轉(zhuǎn)移是胃癌的獨(dú)立不良預(yù)后因子（4.0個(gè)月vs.8.7個(gè)月，P=0.001）。胃癌骨轉(zhuǎn)移患者預(yù)后更差，本研究顯示診斷骨轉(zhuǎn)移后患者mOS僅為5.8個(gè)月，與既往研究報(bào)道的5～6個(gè)月結(jié)果相似［4-6］。此外，多因素分析顯示KPS＜80分（P=0.030）、CA199升高（P＜0.001）、存在骨髓轉(zhuǎn)移（P＜0.001）、骨轉(zhuǎn)移后未全身化療（P＜0.001）是胃癌骨轉(zhuǎn)移的不良預(yù)后因子。Silves?tris等［5］對(duì)208例胃癌骨轉(zhuǎn)移患者進(jìn)行生存分析顯示，年輕、接受D2根治術(shù)、ECOG評(píng)分2～3分以及未接受雙磷酸鹽治療的患者預(yù)后差。Park等［4］研究顯示ECOG評(píng)分3～4分、多發(fā)骨轉(zhuǎn)移、CEA水平高的患者預(yù)后差。

本研究中胃癌骨轉(zhuǎn)移合并骨髓轉(zhuǎn)移患者有11例（7.5%），且骨髓轉(zhuǎn)移患者生存明顯縮短（1.6個(gè)月vs.6.4個(gè)月，P＜0.001，圖2C）。Park等［4］的一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)4.9%胃癌骨轉(zhuǎn)移患者存在骨髓轉(zhuǎn)移，對(duì)比無(wú)骨髓轉(zhuǎn)移患者的生存期縮短（51d vs.100 d，P＜0.001）。胃癌骨髓轉(zhuǎn)移發(fā)生率極低（0.024%），臨床多為年輕患者，且為低分化或未分化癌以及可能合并印戒細(xì)胞癌，通常存在廣泛骨轉(zhuǎn)移，化驗(yàn)提示ALP、LDH升高，高鈣血癥，血象提示一系或三系降低［8-9］。本研究聯(lián)合既往研究顯示胃癌患者出現(xiàn)骨轉(zhuǎn)移后，相應(yīng)的骨髓轉(zhuǎn)移發(fā)生率也會(huì)提高，而骨髓轉(zhuǎn)移通常合并廣泛的骨轉(zhuǎn)移，且骨髓轉(zhuǎn)移患者預(yù)后比單純骨轉(zhuǎn)移更差，提示骨轉(zhuǎn)移與骨髓轉(zhuǎn)移的發(fā)生相關(guān)，因此臨床上需重視兩者關(guān)系，便于盡早診斷和治療。

3.2 胃癌骨轉(zhuǎn)移患者的治療

骨轉(zhuǎn)移易導(dǎo)致病理性骨折、脊髓壓迫、高鈣血癥、骨放療、骨手術(shù)等SREs。本研究顯示SREs發(fā)生率為28.7%，骨放療最為常見(jiàn)［4-6］。骨放療是針對(duì)骨轉(zhuǎn)移有效的局部治療方法之一，能夠減輕或消除骨痛癥狀、改善生存質(zhì)量，還能預(yù)防病理性骨折和脊髓壓迫的發(fā)生及緩解脊髓壓迫癥狀［10］。本研究中，單因素分析也顯示骨放療患者的生存有延長(zhǎng)趨勢(shì)（7.6個(gè)月vs.4.8個(gè)月，P=0.079）。此外，骨轉(zhuǎn)移可引起骨強(qiáng)度下降，尤其是出現(xiàn)溶骨破壞時(shí)，患者可出現(xiàn)病理性骨折、脊髓壓迫、截癱、骨痛等，可以在發(fā)生并發(fā)癥前給予骨手術(shù)干預(yù)，提高患者生存。本研究有5例（3.4%）患者進(jìn)行了骨手術(shù)治療，比例相對(duì)較低，對(duì)于生存的影響也不明確。這些局部治療手段，可以提高生活質(zhì)量，是骨轉(zhuǎn)移治療的重要方法。

針對(duì)骨轉(zhuǎn)移的治療除骨放療和骨手術(shù)外，雙磷酸鹽（包括帕米磷酸二鈉、唑來(lái)膦酸等）可抑制骨破壞，對(duì)減少SREs的發(fā)生有明顯作用［11-12］。Silvestris等［5］研究中，90例患者應(yīng)用唑來(lái)膦酸，結(jié)果顯示唑來(lái)膦酸可以顯著延長(zhǎng)第1次出現(xiàn)SRE的時(shí)間，并提高生存。本研究共有99例（67.8%）患者接受至少1次的雙磷酸鹽治療，單因素分析結(jié)果顯示使用雙磷酸鹽的患者生存期延長(zhǎng)（7.0個(gè)月vs.3.2個(gè)月，P=0.017），但多因素分析顯示無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

晚期胃癌接受全身系統(tǒng)化療相比最佳支持治療存在獲益。一項(xiàng)Meta分析顯示接受化療的胃癌患者總生存時(shí)間（overall survival，OS）明顯提高（HR=0.39；95%CI：0.28～0.52）［13］。本研究顯示在胃癌骨轉(zhuǎn)移的人群中，96例（65.6%）患者發(fā)生骨轉(zhuǎn)移后接受了全身姑息化療，多因素分析顯示全身姑息化療可改善患者生存（7.6個(gè)月vs.2.3個(gè)月，P＜0.001）。本研究中全身化療方案多數(shù)以氟尿嘧啶、紫杉醇、鉑類、伊立替康為基礎(chǔ)，少數(shù)患者接受靶向治療，包括10例（6.8%）曲妥珠單抗和7例（4.8%）貝伐珠單抗治療。曲妥珠單抗可顯著改善HER-2陽(yáng)性晚期胃癌生存，但本研究中只有52例（35.6%）的患者進(jìn)行了HER-2狀態(tài)檢測(cè)，其中41例陰性，11例陽(yáng)性［14］。另外，本研究中85.6%的患者為低分化癌或印戒細(xì)胞癌，研究顯示印戒細(xì)胞癌中HER-2陽(yáng)性率低（1.9%）［15］。因此，本研究中曲妥珠單抗應(yīng)用比例較低，但接受曲妥珠單抗治療的患者中生存可長(zhǎng)達(dá)14.7個(gè)月，提示在胃癌骨轉(zhuǎn)移患者有必要行HER-2狀態(tài)檢測(cè)，并進(jìn)行曲妥珠單抗治療。

3.3 本研究帶來(lái)的啟示

本研究可能為臨床工作帶來(lái)一些啟示：1）臨床上不應(yīng)忽視胃癌骨轉(zhuǎn)移，盡早甄別可能出現(xiàn)胃癌骨轉(zhuǎn)移的患者，進(jìn)行早期篩查和干預(yù)治療，或許可提高胃癌整體生存期。2）胃癌骨轉(zhuǎn)移的治療仍存在挑戰(zhàn)，發(fā)生骨轉(zhuǎn)移后給予全身姑息化療可能給患者帶來(lái)生存獲益，但需篩選出可以耐受化療并可能獲益的人群。而胃癌骨轉(zhuǎn)移患者合并骨髓轉(zhuǎn)移、體力評(píng)分較差及CA199升高時(shí)，預(yù)后更差，或許這部分患者應(yīng)以對(duì)癥支持治療為主，而不建議積極抗腫瘤治療。3）在臨床實(shí)踐中，建議胃癌骨轉(zhuǎn)移的診治在多學(xué)科綜合討論基礎(chǔ)上，進(jìn)行合適的局部治療聯(lián)合全身治療，以改善患者生存質(zhì)量，延長(zhǎng)患者生存，達(dá)到最佳治療效果。

綜上所述，胃癌骨轉(zhuǎn)移患者預(yù)后差，生存期短，尤其是合并骨髓轉(zhuǎn)移、KPS評(píng)分較差及CA199升高者，發(fā)生骨轉(zhuǎn)移后給予全身姑息化療可能給患者帶來(lái)生存獲益。

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（2016-12-27收稿）

（2017-05-13修回）

（編輯：武斌 校對(duì)：鄭莉）

Assessment of features and prognostic factors of 146 gastric cancer patients with bone metastasis

Furong KOU,Ming LU,Jifang GONG,Lin SHEN

Lin SHEN;E-mail:linshenpku@163.com
Key Laboratory of Carcinogenesis and Translational Research(Ministry of Education/Beijing),Department of Gastrointestinal Oncology,Peking University Cancer Hospital&Institute,Beijing 100142,China

Objective:Influence of clinicopathological characteristics and different therapy patterns on the overall survival of patients with gastric cancer with bone metastasis was investigated.Methods:A total of 146 gastric cancer patients with bone metastasis were enrolled from December 1996 to December 2014.Data of clinicopathological characteristics,treatment methods,and overall survival were collected.Univariate and multivariate analyses were performed using log-rank tests and Cox's proportional hazard model,respectively.Results:A total of 51(34.9%)patients had synchronous metastasis,while 95(65.1%)had metachronous metastasis.Moreover,35(24.0%)patients only had bone metastasis,while 111(76.0%)patients were complicated with other organ metastases,such as liver(30.0%),peritoneal(24.0%),lung(15.1%),and bone marrow(7.5%).After diagnosis of bone metastasis,bisphosphonates,bone radiotherapy and bone surgery were applied in 99(67.8%),34(23.3%),and 5(3.4%)patients,respectively.Additionally,96(65.6%)patients

palliative chemotherapy.The median overall survival was 5.8 months(95%CI:4.284-7.316).Multivariate analysis revealed that KPS＜80(P=0.030),bone marrow metastasis(P＜0.001),elevated serum CA199(P＜0.001),and without palliative chemotherapy(P＜0.001)were independent poor prognostic factors.Conclusion:The outcome of gastric cancer with bone metastasis is very poor,especially in patients with bone marrow metastasis,worse KPS,and elevated CA199.Palliative chemotherapy may be beneficial for the survival of these patients.

gastric cancer,bone metastasis,clinicopathological feature,therapy pattern,prognostic factor

10.3969/j.issn.1000-8179.2017.12.469

北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院暨北京市腫瘤防治研究所消化腫瘤內(nèi)科，惡性腫瘤發(fā)病機(jī)制及轉(zhuǎn)化研究教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室（北京市100142）

沈琳 linshenpku@163.com

寇芙蓉 專業(yè)方向?yàn)橄滥[瘤的診治及腫瘤姑息治療。

E-mail：kou8483800@163.com