西他列汀的合成研究進展

曹新星，雷陶富，陳志衛

（浙江工業大學藥學院，浙江杭州310014）

醫藥化工

西他列汀的合成研究進展

曹新星，雷陶富，陳志衛*

（浙江工業大學藥學院，浙江杭州310014）

西他列汀是由默克公司研發的首個適于治療Ⅱ型糖尿病的二肽基肽酶-IV抑制劑類型的藥物。綜述了西他列汀的幾種合成方法并對其進行了簡單的分析評價。

西他列汀；化學合成；2,4，5-三氟苯乙酸

0 前言

磷酸西他列汀是由美國默克公司研制開發的，并于2006年10月經美國食品藥品管理局（FDA）批準的治療Ⅱ型糖尿病的新型降糖藥物。西他列汀作為一種二肽基肽酶-IV（DPP-IV）抑制劑，與傳統降糖藥物不同，它是通過抑制DPP-IV降解腸降血糖素（Incretin）的作用從而產生降血糖的效果，為治療Ⅱ型糖尿病開拓了新的治療策略。西他列汀能濃度依賴性地起到降血糖作用同時具備良好的安全性、有效性和耐受性，副作用輕等優點，受到了國內外眾多藥物化學工作者的關注[1-3]。本文主要綜述了其不同的合成路線并簡評了其優缺點。

1 合成路線

西他列汀的合成方法較多，主要以2，4，5-三氟苯乙酸或2，4，5-三氟芐溴為起始原料進行合成。

1.1 以2，4，5-三氟苯乙酸為起始原料

1.1.1 合成路線一

2004年，Hansen等人[4]報道了以2，4，5-三氟苯乙酸為原料先與麥氏酸發生縮合反應，再經過開環脫羧，不對稱氫化，水解，和O-芐基羥胺縮合，脫水環合，開環得羧酸類中間體8。接著與中間體9反應得氨基保護的西他列汀，之后催化加氫，再和磷酸反應可制得磷酸西他列汀。

Scheme 1

該路線是默克公司最早報道的生產磷酸西他列汀的方法，此路線中的反應步驟具有反應條件溫和，易操作等優點。其缺點是該路線中所用的不對稱氫化劑（S）-聯萘二萘膦-氧化釕的價格較高，且步驟較多，總收率較低，整體成本較高。

1.1.2 合成路線二

Dreher等人[5]報道了以2，4，5-三氟苯乙酸為原料，先以N，N'-羰基二咪唑（CDI）為活化劑和米氏酸發生縮合反應得到中間體3，接著經縮合，引入氨基，不對稱還原，脫氨基得西他列汀。

Scheme 2

該路線是美國默克公司改進后的生產西他列汀的方法，相比于路線一具有步驟少、總收率高的優點。該路線的缺點是用手性誘導劑加氫生成手性胺，而這個不對稱催化劑價格昂貴，且本路線在使用氧化鉑前必須預處理，高壓反應的時間也較長，一些中間產物（如中間體14，15）的穩定性較差。此路線是目前的主流路線之一。

對于合成路線二的改進路線：

Scheme 3

2007年，Hasegawa等人[6]報道了以烯胺氫化合成法來合成西他列汀，首先是原料與乙酸銨作用，構建手性中心生成烯胺中間體，再用[（COD）RhCl]2和R，S-t-Bu Josiphos為不對稱催化劑氫化烯胺，最后加入磷酸后反應制得西他列汀磷酸鹽。

此路線是美國默克公司發表的專利中提到的另一種合成路線，是對上述路線二的一種改進，但此路線用到的不對稱催化劑[（COD）RhCl]2和R，S-t-Bu Josiphos價格較高而且必須在氮氣保護下存儲和使用，這對生產環境的要求過高，存在一定困難。

1.1.3 合成路線三

Hinke等人[7]報道了以2，4，5-三氟苯乙酸為原料，首先和丙二酸單乙酯鉀鹽反應制備酯類中間體4，再經不對稱加氫還原，水解得到中間體5；然后加入芐氧氨酸鹽試劑，并在1-乙基-（3-甲胺基丙基）碳二亞胺酸鹽作用下發生縮合反應得到丁酰胺類中間體6，再經過Mitsunobu反應，開環，縮合，催化氫解脫保護基得西他列汀。

Scheme 4

此路線總收率為58.1%左右，反應條件溫和，操作簡單，所需要的反應試劑價廉易得，總體的可行性較高，是目前主要的規模化生產方法之一。

1.2 以2，4，5-三氟芐溴為起始原料

1.2.1 合成路線四

2007年，Kim等人[8]首次報道了西他列汀的合成，作者以2，4，5-三氟溴苯為原料，首先與Scholkopf試劑[（2S）-（+）-2，5-二氫-3，6-二甲氧基-2-異丙基吡嗪]反應得中間體20，再經氮上保護，水解，再與氯甲酸異丁酯和重氮甲烷反應得到重氮羰基中間體24，再與苯甲酸銀作用得羧酸中間體25，最后與3-（三氟甲基）-1，2，4-三唑并[4，3-a]吡嗪縮合，接著脫保護得西他列汀。

Scheme 5

該路線的原料易得，但是步驟較長，總收率較低，且其中PhCO2Ag等試劑價格較高，而且該路線對反應條件的要求比較苛刻，如第一步反應所用正丁基鋰需在-78℃的條件下進行，較多步驟反應時間較長且操作復雜，部分中間產物的精制也要經過柱層析分離，成本較高。

2 小結

西他列汀作為一種新型的降糖藥，文獻報道了多種合成方法，目前路線二和路線三都已經實現了工業化生產，上述路線具有反應步驟短，反應條件溫和，反應總收率較高等特點。隨著對工藝流程和合成條件的深入研究，開發出低成本，低污染，安全易操作的合成路線將會產生良好的經濟效益。

[1]許菁.治療Ⅱ型糖尿病的新型藥物—西他列汀[J].中國藥物與臨床，2007，（11）:861-863.

[2]Barnett A.DPP-4 inhibitors and their potential role in the management of type 2 diabetes[J].Journal of Clinical Practice，2006，60（11）:1454-1470.

[3]夏玲紅.治療糖尿病的新藥西他列汀[J].中國新藥雜志，2007，（12）:979-981.

[4]Hansen K B，Ballsells J，Dreher S，et al.First generation process for the preparation of the DPP-IV inhibitor sitagliptin[J].Org Process Res Dev，2005，9（5）:634-639. [5]Dreher S D，Ikemoto N，Njolito E，et al.Process to chiral β-amino acid derivatives:WO，2004085661[P].2004-10-07.

[6]Hasegawa P A.Combination of a dipeptidyl peptidase-4 inhibitor and antihypertensive agent for the treatment of diabetes and hypertension:WO，2007050485[P].2007-05-03.

[7]Hinke S A，Gelling R W，Pederson R A，et al.Dipeptidyl peptidase IV-resistant[D-Ala2]glucose-dependent insulinotropic polypetide（GIP）inproves glucose tolerance in normal and obese diabetic rats[J].Diabetes，2002，51（3）:652-661.

[8]Kim D，Wang L P，Beconi M.（2R-4-Oxo-4-[3-（trifluoromethyl）-5，6-dihydrol[1，2，4]triazolo[4，3-a]pyrazin-7（8H）-yl]-1-（2，4，5-trifluorophenyl）butan-2-amine:A potent，orally active dipeptidyl petidase IV inhibitor for the treatment of type 2 diabetes[J].J.Med.Chem.，2005，48（11）:141-151.

The Synthesis Development of Sitagliptin

CAO Xin-xing，LEI Tao-fu，CHEN Zhi-wei*
（College of Pharmacy，Zhejiang University of Technology，Hangzhou，Zhejiang 310014，China）

Sitagliptin，developed by Merck,is used for the treatment of type 2 diabetes.It is the first selective dipeptidyl peptidase-IV(DPP-IV)inhibitor.This article summarized some representative synthetic methods of sitagliptin and reviewed the advantages and disadvantages of these methods.

Sitagliptin；chemical synthesis；2,4,5-trifluoropheny lacetic acid

1006-4184（2017）6-0010-03

2016-12-30

曹新星(1994-)，男，本科在讀，研究方向：藥物中間體合成。

*通訊作者:陳志衛，E-mail：chenzhiwei@zjut.edu.cn。