環狀RNA的研究進展

張瀠月馬月輝趙倩君

（中國農業科學院北京畜牧獸醫研究所，北京 100193）

環狀RNA的研究進展

張瀠月1馬月輝2趙倩君1

（中國農業科學院北京畜牧獸醫研究所，北京 100193）

環狀RNA（Circular RNA，circRNA）是一類具有閉合環狀結構的內源性非編碼RNA（noncoding RNA，ncRNA），主要由前體RNA（pre-mRNA）通過可變剪切加工產生，circRNA廣泛存在于所有真核生物中，并且非常穩定。目前，circRNA的研究已經成為了RNA研究領域的新熱點，研究發現circRNA在轉錄本中占有相當大的比例，有的表達豐度甚至顯著高于其他轉錄本。同時，circRNA對基因的表達有重要調控作用，在生物的發育進程中發揮了重要的生物學功能，如充當miRNA海綿、作為內源性RNA以及生物標記物，在疾病的診斷與治療中也發揮重要作用。研究發現circRNA在一些疾病的發生中扮演了重要角色，包括動脈硬化、神經系統紊亂、糖尿病和癌癥的發生。綜述了circRNA的研究進展，闡述了circRNA的研究歷史、circRNA的特點、形成過程、表達情況、circRNA與疾病間的關系以及circRNA的功能，并討論了circRNA的研究意義及存在的問題。

環狀RNA；非編碼RNA；可變剪切；RNA測序；生物功能；表達機制

環狀RNA（circular RNA，circRNA）呈閉合環狀，是一類不具有5'末端帽子和3'末端尾巴的特殊內源性非編碼RNA，主要由外顯子轉錄產物組成，是目前RNA研究領域的新熱點。circRNA普遍存在于人、鼠、線蟲、獼猴、果蠅、槍棘魚等各類動物體內。研究發現circRNA在轉錄本中實際上所占比例相當大，一些基因的circRNA表達量至少是其線性轉錄本的10倍［1］。近年來的研究 顯示，circRNA在生物的發育進程中發揮了重要的生物學功能，同時對于基因表達也具有重要調控作用，包括對其親本基因及與之結合miRNA的靶基因調控。環狀RNA在生物體內非常穩定，在疾病的發生與發展過程中也扮演著重要角色，這使circRNA的研究具有重大意義。雖然對circRNA的研究起步較晚，但該研究方向發展非常迅速。

1 環狀RNA的特征

目前已鑒定的circRNA主要有以下特征：（1）circRNA存在于多種真核生物中，在同種生物的不同組織中也廣泛存在［2-9］。它們在人體細胞中廣泛表達，有些circRNA的表達水平甚至超過其線性異構體10倍之多［1，10］；（2）多數具有高度保守序列［1，10］，僅少數在進化上不保守［11］；（3）大多數定位于細胞質中，少數定位于細胞核內［11］；（4）多由一個或多個外顯子形成，少數來源于內含子或內含子片段；（5）大部分是非編碼RNA（noncoding RNA，ncRNA）；（6）circRNA呈閉合環狀結構，不具有像線性RNA的5'和3'游離末端，不易被RNA核糖核酸酶R（Ribonuclease R，RNase R）分解，與線性RNA相比更穩定［11］。環狀RNA的半衰期一般超過48 h，可利用RNase R消化其他RNA，提純circRNA［12］。因此RNase R的處理對circRNA起富集作用，并成為判定RNA是否成環的一個重要條件。有研究懷疑有少部分circRNA對RNase R敏感［13］，還有待證實；（7）部分circRNA擁有miRNA應答元件（miRNA response element，MRE），具有 miRNA sponge功能，與miRNA相互作用，調控靶基因的表達［14］；（8）大多數circRNA能在轉錄或轉錄后水平發揮調控作用，少數能在轉錄水平發揮作用。

2 環狀RNA的發現

1976年，Sanger等［2］利用電鏡首先在植物感染的類病毒（Viroids）中發現了這些以共價鍵形成的閉合環狀單鏈RNA分子，它們具有高度的熱穩定性。1990年，首次在真菌細胞中發現其蹤跡，Matsumoto等［3］在釀酒酵母中發現20S RNA沒有自由的5'端和3'端，通過電鏡觀察發現，這也是呈環形的RNA分子。隨后發現從腫瘤抑制基因DCC、人Ets-1基因以及小鼠Sry基因中轉錄而來的環狀RNA［4-7］。盡管在真核細胞中早已發現了circRNA的存在，但卻被視為一種由外顯子轉錄本發生剪接錯誤而未能引起科學家的關注［15］。

隨著RNA測序（RNA sequencing，RNA-seq）技術的發展及生物信息技術的更新和完善，為研究circRNA提供了有力手段，使生物學家們累積了大量的RNA序列數據，其中一些來自無尾巴的RNA，于是circRNA的研究被帶回到了前沿，成為研究的新熱點［1］。近年來，科學家們陸續在哺乳動物中發現了大量內源性、保守且穩定的circRNA，在動物（人、小鼠、果蠅、線蟲、斑馬魚等）、植物（擬南芥）、真菌（釀酒酵母等）、原生生物（瘧原蟲等）中的circRNA存在明顯的差異［9］。2012年，Danan等［8］在古細菌中發現circRNA大量存在并具有一定的生物學功能，且具有很高的保守性。

3 環狀RNA的形成

circRNA通常由一個以上外顯子構成，簡單來說就是以“頭對尾”的方式，由前體RNA（pre-mRNA）通過特殊的選擇性剪切產生［16］，并大量存在于真核細胞的細胞質中。與一般線性RNA的經典剪切方式不同，circRNA環狀結構的形成方式是多樣的［14］。基于大量的RNA序列數據累積及后期生物信息分析、試驗分析驗證，學者發現circRNA形成包括套索驅動環化、內含子驅動環化、內含子自身環化以及由RBP引起的類似內含子自身環化4種方式。

2013年，Jeck等［1］提出了circRNA發生的兩種模型：套索驅動的環化（Lariat-driven circularization）和內含子配對驅動的環化（Intron-nairing-driven circularization）。套索驅動的環化與線性pre-mRNA的正向剪接相反，是指在可變剪切過程中，外顯子跳躍（Exon skipping），前體RNA（Pre-mRNA）的下游外顯子SD的3'剪接供體（Spice donor）連接到上游外顯子SA的5'剪接受體（Spice acceptor），形成套索結構，套索結構拉近了剪切位點，隨后切除內含子，促進了序列成環。環化外顯子RNA（Circular exonic RNA）主要存在于細胞質中，由前體RNA（pre-mRNA）索尾插接產生［17］。第二個模型是內含子配對驅動的環化，即依賴pre-mRNA中臨近的兩個內含子反向互補配對序列堿基配對形成環狀套索，拉近剪切位點，進而切除內含子，促進序列成環。它們生成的第一步是不同的：套索驅動的環化由外顯子組成的剪接供體和剪接受體共價結合，而內含子配對驅動的環化則由兩個內含子互補配對結合，從而形成環化結構。在接下來的步驟中，這兩種模型的過程基本一致，即剪接體（Splicesome）切除剩余內含子形成circRNA。隨后陸續發現，反向重復序列Alu（IRAlu）對外顯子剪接和環狀RNA的形成起重要作用［17-25］。

有研究在人源胚胎干細胞H9中發現了近萬條環形RNA［17］，并首次證明了內含子RNA互補序列介導的外顯子環化，證實外顯子環化依賴于兩側的內含子互補序列，為內含子配對驅動的環化模型提供了有利證據；還發現不同區域間內含子互補序列的競爭性配對，可以選擇性的產生線性RNA或是環形RNA。同時，在人類基因組內含子蘊含著大量的互補序列，這些互補序列的選擇配對及其動態調控使得同一個基因可產生多個環形RNA，這種現象可被稱為可變環化（Elternative circularization）；有研究通過對大量circRNA的兩端序列進行研究，發現circRNA的生成依賴5'端剪切位點的7 bp和3'端剪切位點的11 bp核心保守序列，揭示了內含子也是circRNA來源之一［11］。

內含子環化是指內含子獨立環化形成環狀內含子RNA（Circular intronic RNA，ciRNA），其主要存在于某些組織的細胞核中，含有臨近5'剪接位點的7個核苷酸C富集元件，具有少量的miRNA靶點［11］。Li等［26］發現外顯子-內含子環狀RNA（Exon-intron circRNA or EIciRNA），即在環化外顯子中間保留有內含子，但其發生機制尚未明確。

另外，RNA結合蛋白（RBPs）也調節了環狀RNA的形成，研究發現，在人類上皮間質轉化過程中存在數以百計的circRNA，并且這些circRNA中超過1/3受到選擇性剪切因子QKI的動態調節。其對circRNA豐度的影響是基于內含子區QKI的結合位點。而且，增加QKI的結合位點能夠有效促進轉錄物中circRNA的形成，說明circRNA的合成受到一些細胞特異性機制的調節，揭示了在上皮間質轉化過程中circRNA具有特異性的生物功能［23，27］。

4 環狀RNA的表達

研究發現，傳統上認為只表達mRNA和lncRNA的基因同時也廣泛表達環狀RNA。這種基因表達的特點最初是在人和小鼠中發現的，但分子生物學家很快發現其在所有真核生物中普遍存在。circRNA的表達豐度及其剪接異構體的表達都具有細胞特異性，其表達量可能高于傳統的線性mRNA或lncRNA。circRNA在大腦中表達豐富且豐度隨著胎兒發育增加。總之，這些特性形成了circRNA順式和反式作用及其功能調控的基本問題［28］。2012年，Salzaman等［10］首次證實在人體細胞的基因表達程序中，環形RNA分子而非線性RNA分子是一個更普遍的特征。他們應用一種新生物信息分析方法對15種不同類型細胞的轉錄組數據進行了分析發現，circRNA在果蠅中廣泛存在，circRNA表達、circRNA基因線性轉錄本、剪切模式均呈細胞類型特異性。研究證實circRNA不僅僅普遍存在于各類生物，在同一生物體內不同部位也廣泛分布；它們通常還具有組織或發育階段的表達特異性［29，30］。Abdelmohsen等［31］通過不同年齡段的獼猴骨骼肌的轉錄組測序發現了12 000個cirRNA，其中部分為高表達cirRNA；并分析了特定cirRNA在不同年齡組別呈特異分布，推測cirRNA與肌肉生長發育及衰老有關。針對豬不同發育段階（胚胎21 d、42 d、60 d、80 d和100 d）腦不同部位（前腦、皮質層、腦干、海馬區、腦干、基地神經節）的circRNA測序研究發現腦部circRNA表達呈動態模式，胚胎60 d時4 634個特異性circRNA高表達，與人、小鼠腦circRNA具有一定的保守性［32］。2013年，Memczak等［16］通過對人、小鼠和線蟲進行測序發現存在上萬種穩定表達的circRNA，這些circRNA具有組織特異性及發育階段特異性；通過比對發現一個新的人的circRNA，為小腦變性相關蛋白2反義轉錄本CDR1as，具有63個與miR-7保守結合位點；在神經組織中CDR1as可與miR-7結合。在斑馬魚中，人CDR1as表達可破壞中腦發育，且CDR1as與miR-7的結合能力比其他轉錄本高達10倍。《Cell》子刊報道了哺乳動物大腦circRNA詳盡的表達譜，德國學者對人、小鼠和果蠅在對腦部不同區域、原代神經元、神經突觸的circRNA測序數據分析發現上數千種circRNA，其廣泛分布且表達豐度高；circRNA神經元分化時表達上調，且與RNA編輯酶ADAR1表達呈負相關；敲低ADAR1可導致circRNA表達升高［33］。Rajewsky［34］實驗室建立circRNA專用數據庫（http://circrna.org/），該數據收錄了人類、小鼠、線蟲及果蠅等circRNA信息及最新的circRNA研究成果。2016年，Dong等［35］在人類睪丸來源的精液血漿中發現大量全新的環狀RNA，共鑒定到15 996種circRNA，其中10 792種為首次發現和報道的，這些circRNA對應的基因主要參與精子發生，精子運動和受精作用（表1）。

表1 近年來circRNAs鑒定研究部分代表性研究成果

5 環狀RNA的功能及其與疾病間關系

circRNA的生成過程決定了它對基因表達的巨大影響，進而影響了機體的發育和功能。隨著研究的深入，人們發現circRNA在轉錄后水平具有很多重要的調控功能，包括circRNA調控可變剪切、作為ceRNA發揮miRNA海綿功能、可以與RNA結合蛋白（RBPs）及核糖核蛋白復合體（Ribonucleoprotein complex）結合，以避免這些因子發揮作用。Hansen等［30，37］發現miR-671能夠負調控小腦變性相關蛋白1（Cerebellar degeneration-related protein，CDR1），miR-671具有介導CDR1環化反義轉錄本的作用。研究人員利用全基因組分析方法和circRNA重演方法發現外顯子環化與側翼內含子互補序列有著密切關系，外顯子環化受到側翼內含子之間及內含子內部的RNA配對的競爭影響。RNA選擇性配對能夠導致一個基因選擇性的環化，從而可以產生多種circRNA轉錄本。該研究聚焦了內含子的互補序列可以介導外顯子環化，生成的不同circRNA進一步增加了哺乳動物轉錄后調控的復雜性［17］。還有研究表明，大腦中circRNA分子以高水平生成，并且許多來自具有重要功能的基因，說明環狀RNA在腦功能中發揮了重要作用。同時最近的研究發現，circRNA在老齡化的小鼠大腦中富集，而線性RNA分子變化不明顯，說明circRNA的富集行為不依賴所對應的線性RNA。另外，腦circRNA能影響和調節突觸功能［23，38］。近期，有研究發現circPVT1具有抑制細胞衰老的作用，circPVT1可以競爭性結合let-7，抑制let-7調控的下游基因，包括IGF2BP1，KRAS和HMGA2最終抑制衰老進程［39］，另外circPVT1競爭性結合miR-125家族而影響細胞增殖指標，最終促進了胃癌細胞增殖。circPVT1Genes雜志上發表的一項研究發現AD病人ciRS-7缺失導致miR-7活性不受調控，并最終導致泛素連接酶UBE2A的缺失［40］。

在研究circRNA結構和功能的同時，研究人員還發現它們在動脈粥硬化、神經系統紊亂、阮病毒疾病、糖尿病、腫瘤和癌癥等疾病發生過程中發揮著重要的作用［23，41-48］。circRNA在結腸直腸癌（CRC）和胰腺導管腺癌（PDAC）中表現出異常表達，并被用作一些疾病的診斷或預測性生物標志物。通過研究circRNA的表達譜，發現circRNA可能與皮膚基底細胞癌的分子發病機制有關［49］。circRNA在皮膚鱗狀細胞癌（cSCC）中有差異表達且在腫瘤形成過程中發揮重要作用，主要通過miRNA結合元件（MRES）互補序列干擾cSCC相關miRNA作用，進行表觀遺傳學調控［50］。circRNA表達譜綜合分析顯示hsa_circ_0005075是一個新的環狀RNA生物標記物，是一個潛在的肝癌標志物，參與肝癌的發展［51］。還有報道顯示，外泌體中circRNA可能作為腫瘤標志物，circ-KLDHC10在結腸癌中作為標志物［52］。因此對circRNA進行研究具有重要的臨床意義：circRNA獨具的競爭性內源（ceRNA）特征可為藥物開發提供新的思路；circRNA的組織特異性和穩定性有可能使circRNA成為一種良好的生物標志物；circRNA的研究為生命的進化提供新的研究方向［46］。可以預見，在不久的將來它能夠在各種疾病的預防、診斷、治療中發揮非常重要的作用［53］。

6 結語

circRNA的研究還剛剛興起，但其重要性引起了國際上學者的高度重視，并逐漸揭開circRNA的面紗。circRNA的廣泛性，保守性及組織特異性等特質，都預示著它可能成為一種新型的生物標志物。circRNA參與了生物的生長發育、衰老、疾病等多種生命活動過程，在轉錄后水平具有調控基因表達的重要功能。對circRNA進行研究具有重要意義：circRNA獨具的競爭性內源（ceRNA）特征可為藥物開發提供新的思路；circRNA的組織特異性和穩定性有可能使circRNA成為一種良好的生物標志物；circRNA的研究為生命的進化提供新的研究方向。目前在畜禽上關于circRNA鑒定及功能研究報道寥寥無幾。circRNA的世界仍有許多未知等待我們去探索。隨著分子生物學技術的不斷進步，相信在未來幾年，會有大量的circRNA及其功能在疾病、動植物中的表達與生物學作用被研究者發現。

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（責任編輯 李楠）

Study Progress on Circular RNA

ZHANG Ying-yue1MA Yue-hui2ZHAO Qian-jun1
（Institute of Animal Science，Chinese Academy of Agricultural Sciences，Beijing 100193）

Circular RNA（circRNA）is a novel class of endogenous non-coding RNAs（ncRNA）with closed loop structure and is formed by alternative splicing from a precursor RNA（pre-mRNA）. Prior studies have discovered that circRNA widely and very stably exists in all eukaryotes. At present，the research of circRNA has become a new hotspot in the field of RNA research. It is found that circRNA accounts for a large proportion in transcripts，and some of the expressions are even higher than other transcripts. CircRNA plays a regulating role in gene expression，and an essential role in the process of biological development，such as miRNA sponges，endogenous RNAs and biomarkers，as well as critical role in the diagnosis and treatment of diseases. Some studies have revealed that circRNAs play key roles in the development of some diseases，including atherosclerosis，nerve system disorders，diabetes and cancers. In this paper，we review the research progress of circular RNA，including the characteristics of circRNA，the formation process，the expression，the relationship between circRNA and disease，as well as the function of circRNA. Moreover，we discuss the significance and existing problems in studying circRNA.

circRNA；non-coding RNA；alternative splicing；RNA sequencing；biological function；expression mechanism

10.13560/j.cnki.biotech.bull.1985.2017-0009

2017-01-16

國家自然科學基金項目（31201765），中國農業科學院科技創新工程（ASTIP-IAS01）

張瀠月，女，碩士研究生，主要從事動物遺傳資源分子評價；E-mail：305856679@qq.com

趙倩君，副研究員，研究方向：動物種質資源；E-mail：zhaoqianjun@caas.cn