非侵入性檢查預(yù)測(cè)肝硬化食管靜脈曲張的研究進(jìn)展

賈興青+熊伍軍

摘要：食管靜脈曲張（EV）是肝硬化晚期常見(jiàn)的并發(fā)癥，一旦破裂出現(xiàn)上消化道大出血，是導(dǎo)致患者死亡的最常見(jiàn)原因。目前上消化道內(nèi)鏡是診斷EV的金標(biāo)準(zhǔn)，但為侵襲性檢查。因此，尋找預(yù)測(cè)食管靜脈曲張的非侵入性因素具有重要的臨床意義。本文就近年來(lái)國(guó)內(nèi)外關(guān)于非侵入性檢查預(yù)測(cè)肝硬化患者食管胃底靜脈曲張進(jìn)展進(jìn)行綜述。

關(guān)鍵詞：肝硬化；食管靜脈曲張；非侵入性檢查

中圖分類(lèi)號(hào)：R575.2 文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A 文章編號(hào)：1006-1959（2017）13-0014-04

Abstract：Esophageal varices（EV）is a common complication of advanced cirrhosis，once appeared acute hemorrhage of upper digestive tract is the most common cause of death.The upper gastrointestinal endoscopy is the gold standard for diagnosis of EV，but invasive.Therefore，it has important clinical significance of the non-invasive predictive factors for esophageal varices.This article reviews the recent progress in predicting the gastroesophageal varices in cirrhotic patients at home and abroad.

Key words：Liver cirrhosis；Esophageal varices；Non-invasive examination

肝硬化（hepatic cirrhosis）是由于一種或多種病因長(zhǎng)期、反復(fù)作用而形成的彌漫性肝臟損害，是終末期肝病均會(huì)發(fā)生的病理變化，死亡率極高[1]。食管靜脈曲張（esophageal varices）是肝硬化的常見(jiàn)并發(fā)癥，曲張靜脈首次破裂出血病死率可高達(dá)20%，并且有高達(dá)50%～80%的再出血率[2-3]。因此，預(yù)測(cè)食管靜脈曲張并及早進(jìn)行干預(yù)至關(guān)重要。肝硬化患者病程中約80%～90%可發(fā)展為食管靜脈曲張，30%～40%的患者可能遭受?chē)?yán)重上消化道出血[4]。目前診斷食管胃底靜脈曲張的金標(biāo)準(zhǔn)是上消化道內(nèi)鏡檢查，屬侵入性操作，在操作過(guò)程會(huì)引起患者惡心、嘔吐、返流誤吸、呼吸困難、心律失常等不適，對(duì)于合并嚴(yán)重心肺疾病、精神疾病的患者尤甚，檢查過(guò)程有誘發(fā)疾病發(fā)作的風(fēng)險(xiǎn)，甚至加重病情[5]。因此，尋找安全、可靠、非侵入性方法評(píng)估食管靜脈曲張意義重大。

1無(wú)創(chuàng)血清學(xué)模型

無(wú)創(chuàng)血清學(xué)模型診斷技術(shù)是通過(guò)檢測(cè)肝硬化患者血清生物標(biāo)記物，對(duì)各個(gè)標(biāo)記物重新組合和構(gòu)建而建立的診斷模型。其優(yōu)點(diǎn)為無(wú)創(chuàng)，數(shù)據(jù)精確、重復(fù)性好，對(duì)患者影響小，可避免影像學(xué)檢查的取樣誤差和判讀誤差[6-8]。無(wú)創(chuàng)血清學(xué)模型計(jì)算公式：APRI：[AST（U/L）/AST正常值上限]/PLT計(jì)數(shù)（109/L）×100；AAR：AST/ALT；FIB-4：[年齡（歲）×AST（U/L）]/[PLT計(jì)數(shù)（×109/L）×ALT（U/L）1/2]；Forns指數(shù)：7.811-3.131×ln[PLT計(jì)數(shù)（×109/L）]+0.781×ln[GGT（U/L）]+3.467×ln[年齡（歲）]-0.014×CHOL（mg/dl）；Lok：-5.56-0.0089×PLT+1.26×AST/ALT+5.27×INR；AST：天門(mén)冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（10～40 U/L）；ALT：丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（10～40 U/L）；PLT：血小板計(jì)數(shù)（100-300×109/L）；GGT：r-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶（7～50 U/L）；CHOL：膽固醇（<5.2 mmol/L）；ALB：白蛋白（34～48 g/L）。

相比而言，APRI、AAR、FIB-4、Loc和Forns指數(shù)都主要是由常規(guī)的實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)計(jì)算得出并且便于統(tǒng)計(jì)，不需要影像技術(shù)上的經(jīng)驗(yàn)技巧。在臨床實(shí)踐中更應(yīng)用方便且花費(fèi)低[6-8]。以往研究表明，無(wú)創(chuàng)血清學(xué)模型中可用于評(píng)估肝纖維化的嚴(yán)重程度，上述模型的建立涉及年齡、PLT、ALT、AST、GGT、ALB等多種指標(biāo)，其中PLT、GGT、ALB被證實(shí)與肝硬化嚴(yán)重程度相關(guān)[9-10]。2015年，鄧晗[11]等完成的一項(xiàng)薈萃分析研究稱(chēng)APRI、AAR、FIB-4、Lok和Fores指數(shù)預(yù)測(cè)EV存在時(shí)，AAR具有最大的綜合受試者工作特征（SROC）曲線下面積為0.789；預(yù)測(cè)重度EV時(shí)，AAR具有最大的SROC曲線下面積為0.745。Han[12]等做的一項(xiàng)薈萃分析提示APRI、AAR、FIB-4、Lok和Forns指數(shù)在預(yù)測(cè)EV存在時(shí)，其AUC分別為0.6774、0.7275、0.7755、0.7885和0.7517。在預(yù)測(cè)重度EV存在時(shí)，其AUC分別為0.7278、0.7448、0.7095、0.7264和0.6530。然而它們?cè)诿舾行院吞禺愋苑矫嫦鄬?duì)偏低（約70%），因此，無(wú)創(chuàng)血清學(xué)模型對(duì)評(píng)估肝硬化患者食管靜脈曲張及其嚴(yán)重程度具有一定參考價(jià)值，可作為非侵入性評(píng)估方法，但仍不足以應(yīng)用上述血清學(xué)模型替代UGE診斷靜脈曲張。

2血小板計(jì)數(shù)及血小板計(jì)數(shù)/脾臟長(zhǎng)徑

臨床中發(fā)現(xiàn)肝硬化患者多數(shù)存在血小板計(jì)數(shù)減低現(xiàn)象，除了與脾功能亢進(jìn)，血小板破壞增加、壽命縮短有關(guān)外，還與促血小板生成素的減少、肝炎病毒或酒精本身引起的骨髓抑制有相關(guān)。有學(xué)者發(fā)現(xiàn)[13]，血小板計(jì)數(shù)與食道胃底靜脈曲張程度相關(guān)。Madhortra[14]等研究認(rèn)為血小板計(jì)數(shù)<68000/ml預(yù)測(cè)粗大食管靜脈曲張的敏感性為71%，特異性為73%。楊營(yíng)軍[15]等研究得出，血小板計(jì)數(shù)<60000/ml對(duì)食管靜脈重度曲張判斷的敏感性和特異性分別為60%和80%。Qamar[16]等研究后認(rèn)為肝硬化患者血小板計(jì)數(shù)并不能對(duì)靜脈曲張的發(fā)生進(jìn)行準(zhǔn)確鑒別，他們認(rèn)為僅僅用血小板計(jì)數(shù)來(lái)預(yù)測(cè)靜脈曲張否存在及其曲張程度的能力有限。血小板計(jì)數(shù)結(jié)合其他參數(shù)可提高對(duì)食管靜脈曲張的診斷價(jià)值[17]。

血小板計(jì)數(shù)/脾臟長(zhǎng)徑（Platelet count/Spleen-Diamseter，Plt/S-D）是指血小板計(jì)數(shù)（/mm3）與脾臟在腹部B超下測(cè)得的兩級(jí)最大長(zhǎng)徑（mm）的比值。Giannini[18]等對(duì)145例肝硬化患者資料進(jìn)行回顧性分析，認(rèn)為Plt/S-D比值是食管靜脈曲張預(yù)測(cè)較為可靠的無(wú)創(chuàng)指標(biāo)；發(fā)現(xiàn)當(dāng)Plt/S-D臨界值為909時(shí)，預(yù)測(cè)靜脈曲張程度陽(yáng)性預(yù)測(cè)值和陰性預(yù)測(cè)值分別為96%和100%、ROC曲線下的面積為0.981。一項(xiàng)多中心的國(guó)際驗(yàn)證性研究在218位肝硬化患者中使用比值909對(duì)陽(yáng)性預(yù)測(cè)值和陰性預(yù)測(cè)值進(jìn)行檢測(cè)結(jié)果分別為76.6%和87%，這樣的診斷能力并不比其他指標(biāo)強(qiáng)[19]。有研究指出該指標(biāo)只適用于排除重度食管靜脈曲張[20]。也有學(xué)者認(rèn)為Plt/S-D判斷食管胃底靜脈曲張的發(fā)生雖無(wú)法替代上消化道內(nèi)鏡檢查，但可作為一個(gè)實(shí)用的指標(biāo)對(duì)門(mén)脈高壓癥患者進(jìn)行早期篩查診斷[21]。

3實(shí)時(shí)剪切波彈性成像技術(shù)

實(shí)時(shí)剪切波彈性成像技術(shù)（shear-Wave elastography，SWE）是一種較新的，有研究?jī)r(jià)值的成像技術(shù)。它可基于常規(guī)超聲技術(shù)來(lái)測(cè)量肝臟的硬度，可在普通超聲診斷系統(tǒng)中實(shí)現(xiàn)，通過(guò)在二維圖像的基礎(chǔ)上進(jìn)行彈性成像，可避開(kāi)肝內(nèi)管道結(jié)構(gòu)，選擇肝實(shí)質(zhì)區(qū)域進(jìn)行成像及定量檢測(cè)，取樣面積較大，取樣深度可調(diào)，因此，從理論上來(lái)說(shuō)SWE測(cè)量成功率更高、也更客觀，其應(yīng)用不受肝前腹水及肋間隙過(guò)窄的影響。具有操作簡(jiǎn)單，較高的可信度及可重復(fù)性等特點(diǎn)[22]。Tae Yoon Kim[23]等研究發(fā)現(xiàn)SWE測(cè)量肝臟硬度預(yù)測(cè)食管胃底靜脈曲張存在的最佳臨界值是≥13.9 kPa（ROC曲線下面積是0.887，95%可信區(qū)間0.809～0.941，P<0.001）診斷的敏感度為75.0%，特異度為88.9%。預(yù)測(cè)重度靜脈曲張的臨界值是≥16.1 kPa（ROC曲線下面積為0.880，95%可信區(qū)間0.801～0.936，P<0.001）診斷的敏感度為84.6%，特異度為85.6%。在這項(xiàng)研究中發(fā)現(xiàn)通過(guò)SWE測(cè)量肝臟硬度在預(yù)測(cè)食管靜脈曲張時(shí)比脾臟大小、血小板計(jì)數(shù)和血小板計(jì)數(shù)/脾直徑比更有效。相關(guān)研究比較了SWE與瞬時(shí)彈性成像（TE），他們發(fā)現(xiàn)SWE臨床診斷肝纖維化的能力比TE強(qiáng)，在診斷有腹水的患者時(shí)可能更有效[24-26]。也有研究發(fā)現(xiàn)SWE與TE相比在檢測(cè)門(mén)脈高壓時(shí)，有更高的成功率及更好的診斷價(jià)值[27]。因此，SWE技術(shù)檢測(cè)LS是預(yù)測(cè)肝硬化EV的嚴(yán)重程度及其破裂出血風(fēng)險(xiǎn)的一種無(wú)創(chuàng)性診斷方法，值得在臨床推廣應(yīng)用。

4食管膠囊內(nèi)鏡

食管膠囊內(nèi)鏡（Esophageal capsule endoscopy，ECE）是通過(guò)讓受檢者口服一種內(nèi)置攝像和信號(hào)傳導(dǎo)裝置的智能膠囊，通過(guò)食管的蠕動(dòng)使其在食管內(nèi)推進(jìn)并拍攝圖像，檢查者利用體外的圖像記錄裝置和影像工作站，從而得到受檢者整個(gè)食管情況，然后對(duì)其病情做出診斷。膠囊內(nèi)鏡最初是用于對(duì)小腸的檢查，目前EV的探查亦開(kāi)始使用。與傳統(tǒng)上消化道內(nèi)鏡相比，膠囊內(nèi)鏡有無(wú)創(chuàng)傷、無(wú)痛苦、無(wú)導(dǎo)線、無(wú)交叉感染，檢查方便等優(yōu)勢(shì)。上消化道內(nèi)鏡（EGD）是通過(guò)充氣后觀察曲張靜脈的反應(yīng)以及是否存在紅色征對(duì)EV進(jìn)行分級(jí)的。ECE不能給食管充氣，只能通過(guò)曲張靜脈的形態(tài)（直線或迂曲）、有無(wú)紅色征、及其相對(duì)大小（占食管面積的比例）進(jìn)行分級(jí)[28]。目前尚無(wú)ECE專(zhuān)用的EV分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)。

LAPALUS M G[29]等研究得出ECE診斷EV的敏感度和特異度分別為71%和88%；而重度靜脈曲張，ECE敏感性達(dá)到78%，特異性達(dá)到96%，并且膠囊內(nèi)鏡甚至能發(fā)現(xiàn)傳統(tǒng)內(nèi)鏡不能發(fā)現(xiàn)的靜脈曲張。Collio[30]等納入16篇研究的薈萃分析中，15篇評(píng)估了食管膠囊內(nèi)鏡診斷EV存在的準(zhǔn)確度，敏感度和特異度分別為84.8%和84.3%；6篇研究評(píng)估了食管膠囊內(nèi)鏡診斷重度EV存在的準(zhǔn)確度，敏感度和特異度分別為73.7%和90.5%。De Franchis[31]等報(bào)道的一項(xiàng)通過(guò)ECE對(duì)門(mén)靜脈高壓患者篩查和監(jiān)測(cè)EV的多中心試驗(yàn)中，ECE與EGD檢出靜脈曲張的總體一致率是85.8%，ECE的敏感性和特異性分別為 84%和88%。該研究建議肝硬化患者對(duì)大曲張靜脈篩查應(yīng)采用EGD，而ECE與EGD結(jié)果的高一致性，及其無(wú)創(chuàng)、高耐受性的特點(diǎn)支持其在篩查過(guò)程中的應(yīng)用。

5腹部計(jì)算機(jī)斷層掃描

有學(xué)者研究認(rèn)為，CT發(fā)現(xiàn)食管靜脈曲張的能力與內(nèi)鏡相當(dāng)[32]。2015年《肝硬化門(mén)脈高壓食管胃靜脈曲張出血防治指南》也肯定多層螺旋CT（MDCT）及CT門(mén)靜脈血管成像在診斷和指導(dǎo)治療食管胃靜脈曲張中的價(jià)值[33]。Roman[34]等以內(nèi)鏡檢查結(jié)果作為金標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行了一項(xiàng)前瞻性研究，發(fā)現(xiàn)MDCT診斷大的食管靜脈曲張的敏感性、特異性分別為90%、50%，診斷胃靜脈曲張的敏感性為87%。此外，CT可以發(fā)現(xiàn)更大數(shù)量的胃靜脈曲張以及內(nèi)鏡無(wú)法發(fā)現(xiàn)的食管周?chē)o脈曲張、腔外病變等。Kim[35]等用單排螺旋CT和MDCT增強(qiáng)掃描評(píng)估EV。該研究選取了67例肝硬化患者的CT檢查結(jié)果。在對(duì)EV存在預(yù)測(cè)時(shí)，AUC分別為0.770和0.802，敏感度分別為69%和64%，特異度分別為76%和88%；在對(duì)重度EV預(yù)測(cè)時(shí)，敏感度均為92%，特異度均為84%。Hirofumi[36]等將MDCT觀察到的食管靜脈按數(shù)目及直徑大小評(píng)分，發(fā)現(xiàn)分值大小同內(nèi)鏡觀察到的食管靜脈曲張的紅色征嚴(yán)重程度有明顯的相關(guān)性（P<0.01）。相對(duì)于內(nèi)鏡檢查而言，患者更傾向于選擇CT來(lái)診斷食管靜脈曲張。使用CT作為初始篩查方式來(lái)評(píng)估食管靜脈曲張的相對(duì)于內(nèi)鏡有著顯著的成本效益比[37]。但是CT也存在不足之處，其中最重要的就是輻射風(fēng)險(xiǎn)，美國(guó)國(guó)家科學(xué)院研究指出，一次單劑10 mSV的輻射量即可增加1/2000的腫瘤或白血病風(fēng)險(xiǎn)[38]。另外，對(duì)腎功能不全及造影劑過(guò)敏等患者也要慎用。

6結(jié)語(yǔ)

EV作為肝硬化門(mén)脈高壓嚴(yán)重的并發(fā)癥之一，其起病迅猛，尤其對(duì)再出血的患者來(lái)說(shuō)，病死率高。明確EV情況并及早采取相應(yīng)干預(yù)措施，對(duì)肝硬化患者預(yù)后的改善有重要臨床意義。綜上所述，多種非侵入診斷方法的發(fā)展為肝硬化食管靜脈曲張的無(wú)創(chuàng)診斷有了很大幫助，降低了醫(yī)療費(fèi)用，避免不必要的重復(fù)性內(nèi)鏡侵入檢查，并有很好的可重復(fù)性，為疾病的連續(xù)監(jiān)測(cè)提供了便利。但目前非侵入性檢查方法更多只起到提示作用，其監(jiān)測(cè)的敏感度和特異度并不讓人十分滿意，目前診斷食管靜脈曲張并且判斷其嚴(yán)重程度最可靠的方法仍然是上消化道內(nèi)鏡檢查。臨床工作中可用非侵入方法對(duì)有食管靜脈曲張風(fēng)險(xiǎn)的肝硬化患者進(jìn)行初篩并對(duì)高風(fēng)險(xiǎn)患者進(jìn)行內(nèi)鏡檢查，以達(dá)到早期診斷并及時(shí)進(jìn)行藥物或內(nèi)鏡干預(yù)，能加強(qiáng)食管靜脈曲張破裂出血前的預(yù)防和治療。

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編輯/楊倩