貝前列素鈉緩釋片處方工藝研究

冉慶彬韓靜吳昀張莉蕓

（1.沈陽藥科大學(xué)，遼寧 沈陽 110016；2.北京泰德制藥股份有限公司，北京 100176）

貝前列素鈉緩釋片處方工藝研究

冉慶彬1，2韓靜1吳昀2張莉蕓2

（1.沈陽藥科大學(xué)，遼寧 沈陽 110016；2.北京泰德制藥股份有限公司，北京 100176）

貝前列素鈉是前列腺環(huán)素的衍生物，是第一個用于口服給藥的前列素類藥物，用于改善慢性動脈閉塞性疾病引起的潰瘍、間歇性跛行、疼痛和冷感等癥狀和原發(fā)性肺動脈高壓。市售的貝前列素鈉普通片，半衰期短，血藥濃度波動大，在臨床上有顏面潮紅、發(fā)熱、頭暈、心悸、皮膚潮紅等不良反應(yīng)。本文通過采用多顆粒系統(tǒng)，得到了貝前列素鈉的緩釋制劑。

貝前列素鈉；多顆粒系統(tǒng)；緩釋制劑

1 產(chǎn)品概述

市售的貝前列素鈉普通片，具有吸收快，生物利用度高等優(yōu)點(diǎn)。但其半衰期短（t1/2約1h），血藥濃度波動大，且峰濃度高。

圖1 貝前列素鈉

2 工藝路線選擇

多顆粒系統(tǒng)是由多個劑量單元組成的給藥系統(tǒng),常見類型包括小丸裝膠囊、微丸壓片、迷你片及其他普通顆粒等.和普通單劑量單元制劑相比,多顆粒產(chǎn)品有較大的優(yōu)勢,表現(xiàn)在產(chǎn)品可以均勻地分布在胃腸道、減少對胃腸道的刺激、降低個體差異和劑量突釋、生物利用度高等優(yōu)點(diǎn)。本研究采用多顆粒釋藥系統(tǒng)制備貝前列素鈉控釋制劑，起到降低Cmax，穩(wěn)定其血藥濃度的效果，達(dá)到提高治療效果和降低副作用風(fēng)險的目的。

3 工藝研究

3.1 實(shí)驗(yàn)設(shè)備

實(shí)驗(yàn)室濕法制粒機(jī)和流化床制造商為重慶精工，壓片機(jī)采用德國菲特102i，粒徑檢測使用馬爾文Mastersizer3000激光粒徑儀。

3.2 微丸的制備及表征

貝前列素鈉原料藥被溶于純化水中，采用頂噴噴入流化床中沸騰的空白丸芯上。將乙基纖維素水分散體按3:2溶于純化水中，采用底噴噴入。測定不同丸芯規(guī)格和包衣增重的包衣微丸的粒徑。檢測其含量,計算含量均一性，結(jié)果見表1。

微丸的制備及表征

3.3 片劑的制備和表征

將微丸與不同比例的HPMC K4M、預(yù)膠化淀粉、和1%的硬脂酸鎂按混合均勻得到總混顆粒。其中微丸投料量=120μg/微丸含量；預(yù)膠化淀粉用量=140mg-硬脂酸鎂用量-微丸投料量-HPMC用量。將總混顆粒進(jìn)行壓片，平均片重140mg。取十片藥片分別溶于甲醇水溶液中（1:1），過濾后采用進(jìn)行檢驗(yàn)，結(jié)果見表2。

表2 片劑的制備及表征

3.4 體外釋放實(shí)驗(yàn)

樣品量每個處方6片。實(shí)驗(yàn)介質(zhì)為900ml的磷酸鹽緩沖溶液（pH=6.8），轉(zhuǎn)速100rpm，于0.5、1、2、4、8、12、24小時取樣檢測釋放度。體外突釋實(shí)驗(yàn)介質(zhì)采用50%乙醇，轉(zhuǎn)速100rpm，于

0.25 、0.5、0.75、1小時取樣檢測釋放度。

結(jié)果表明HPMC的加入量顯著影響了制劑是釋放行為，HPMC用量越大，其釋放越慢見。顆粒包衣增重越高，釋放越慢；丸芯粒徑較小的微丸，釋放較慢。其中HPMC用量在60mg/片，包衣增重為20%的處方（T3）釋放曲線最接近零級釋放且釋放完全（24小時釋放大于85%）。

4 結(jié)語

本研究采用微丸包衣技術(shù)，制備了一種多顆粒體系的貝前列素鈉控釋片。制劑所用輔料為市場上常見可及的產(chǎn)品，制備工藝較為簡潔。體外實(shí)驗(yàn)表明其釋放接近零級控釋效果，同時沒有突釋現(xiàn)象。

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第一作者：冉慶彬，男（1987-），本科，醫(yī)藥工程高級工程師，研究方向：制藥工程，

韓靜，女，(1967-)，博士，教授，研究方向?yàn)橹扑幑こ膛c納米制藥