透皮給藥中微乳滲透的應用

施翔

摘要：概述了透皮給藥的微乳滲透機制，闡述并分析微乳滲透機制中各組分及結構對透皮給藥的影響和微乳中加入促滲劑的可行性。

關鍵詞：透皮給藥；促滲劑；微乳

近年來，微乳在透皮給藥中的研究已成為熱點之一。由于微乳對水溶性及脂溶性藥物均具有良好的溶解性，可增大難溶性藥物的溶解度、提高易溶性藥物的穩定性；適于口服、注射或經皮給藥。用作透皮給藥系統載體時，由于微乳粒徑小，具有較強的組織親和力，可使活性物質的透皮擴散速率增加，提高藥物吸收。通過對微乳促進透皮吸收、分析影響微乳透皮吸收的因素、討論了加入促滲劑的可行性及微乳滲透現狀和發展前景。

1、微乳促滲的作用

微乳的促滲增加藥物的溶解性，對藥物良好的溶解性可增大微乳與皮膚間的濃度梯度，以促進藥物的透皮吸收。NMR分光鏡檢測表明，藥物在微乳中的溶解性較其它劑型（o/w型乳劑和凝膠劑）有所增強；體外透皮試驗表明，利多卡因微乳比普通的o/w型乳劑透皮速率增加了4倍，鹽酸匹羅卡因微乳比凝膠的透皮速率增加10倍。

微乳的促滲改變皮膚角質層結構，當微乳的水相滲入極性區時，增加了角質層脂質雙分子層的膜內面積，細胞間蛋白質的溶脹導致脂質雙分子層架構破壞，從而利于藥物的滲透。Gloor等將20名志愿者的腳部皮膚用硝酸銀染色，比較微乳、凝膠等消除黑色硝酸銀的能力。結果顯示微乳去角質的作用較強，提示由于微乳制劑中存在的表面活性劑等成分起作用，從而促進藥物透皮。

微乳的促滲促進毛囊吸收。因毛囊吸收面積較大，具有大量毛細管網狀結構，可作為快速傳輸通道，使藥物繞過連續角質層而達到局部皮膚病灶或者進入全身循環。微乳中加入的透皮促進劑可擴大汗腺和毛囊開口，通過膨脹和軟化角質層使汗腺、毛囊的開口變大，有利于藥物透過和吸收。

2、微乳組成對透皮的影響

表面活性劑的選擇取決于微乳所需的特性和使用目的。吐溫類、司盤類、芐澤類等因毒性和刺激性均較小，故較常用。卵磷脂（PC）既是生物膜的組成成分，又具有促透功能，在高濃度時對皮膚也無刺激性或毒性，用作表面活性劑時，既可減輕不良反應，又可破壞角質層脂質，提高藥物的滲透速率。因此目前以卵磷脂為表面活性劑制備各種載藥微乳的報道較多。如Paolino等用卵磷脂-正丁醇-甘油三酯-水制備的o/w型酮洛芬微乳具有較好的穩定性。

助表面活性劑的目的是進一步降低界面張力，增加界面膜的流動性，調節到合適的HLB值，使微乳更易自發形成。常用低級醇、有機胺、鏈烷酸、單雙鏈烷酸甘油酯及聚氧乙烯脂肪酸酯等。醇類能增大藥物溶解度，增加載藥量，形成的微乳區域較大。這可能與醇嵌入到表面活性劑的位置和調節親水親油性能的能力有關。表面活性劑在油水界面形成膜時，碳鏈較短的助表面活性劑被吸附入表面活性劑極性端的一側，碳鏈較長的則嵌入表面活性劑的碳鏈中。許多中鏈醇（如正丁醇等）對皮膚具有強刺激性或毒性。

表面活性劑-助表面活性劑質量比（Km）Kweon等[7]對雙氯芬酸經皮轉運系統的研究表明，藥物經皮吸收程度不僅依賴于水相和油相的含量，還與Km值有關。在Labrasol-乙醇-月桂醇-水微乳體系中，當Km為6∶1和2∶3時，微乳區面積無顯著差異，但后者藥物透皮吸收程度比前者增加了10倍，皮膚滲透率提高3-5倍。

一般而言，在一定的范圍內，油的相對分子質量越小，對藥物的溶解能力越強。油相分子鏈過長時不能形成微乳，原因在于大分子油相不易嵌入表面活性劑形成界面膜中，而小分子油相則易嵌入。因此宜選用中短鏈油相，如油酸、十四烷酸異丙酯（IPM）、棕櫚酸異丙酯 （IPP）、乙酸甘油酯及中鏈甘油三酯等。油酸對藥物的溶解能力較佳，該體系微乳的滲透率是不含油酸體系的77倍。Km一定時，油相含量增大（5%、10%和15%）則藥物滲透速率顯著增強。

微乳中的水分達到一定程度后，親水性物質才會從微乳中釋放。隨著水相含量的增大，多余的水分與角質層中角蛋白的水合作用增強，使藥物順利透過皮膚。Sintov等在混合表面活性劑[油酸甘油酯-聚氧乙烯40脂肪酸衍生物（2∶3）]-四甘醇棕櫚酸異丙酯-水微乳體系中，在油相比例、Km值等條件一定的情況下，當含水量分別為12%、20%、3 0%時，體外穩態累積滲透速率分別為（1 2 . 5 0 ±4.31）、（45.78±5.15）和（61.60±9.99）？g·cm-2·h-1。

3、微乳結構對透皮的影響

o/w型微乳具有一定的表面活性，不論藥物在水相還是油相中，通過角質層或毛囊的機率更高，吸收較傳統透皮制劑更快。傅里葉轉換紅外光譜（FTIR）顯示微乳中水和AOT使更多的脂質烴基鏈處于無序狀態，水合作用增強，且微乳與角質層相互作用，w/o型微乳是其水溶液或膠體液的6～13倍，且角質層厚度與毛囊類型對菊粉微乳透皮性無顯著影響，但與表面活性劑的HLB值關系密切。

研究顯示，1%的氟尼酸（niflumic acid）雙連續型微乳的療效與市售的3%o/w型微乳相同。 微透析技術研究表明，9.1%的利多卡因雙連續型微乳的在體大鼠皮膚吸收系數比市售5% o/w型乳膏高8倍，時滯作用則下降25%；鹽酸丙胺卡因吸收系數是水凝膠的2倍，時滯作用則下降10倍。7.5%利多卡因微乳較市售5%乳膏在健康志愿者真皮層的吸收系數增加2.9倍。表面活性劑本身具有促滲劑的作用，如油酸、IPP、IPM等。處方中可再添加一些化學促滲劑以促進藥物吸收，如萜烯類化合物的促滲機制可能是與角質層脂質作用，導致藥物在角質層中的溶解性增強，分配系數增大，其滲透效應強度主要依賴于藥物及所用載體的親脂性。其它促進劑包括月桂氮 酮（azone）、巰基乙酸鈣、辛酸單甘油醇等。但吸收促進劑可引起皮膚不同程度的刺激反應，所以這也是以后要重點解決的問題。

4、微乳滲透現狀和發展前景

以微乳為載體的透皮制劑只適用于低分子量藥物，仍處于實驗室研發階段，有文獻報道利用不同的模型模擬微乳對人體的透皮過程，以及藥物加入后微乳理化特性的變化情況。此外，微乳中表面活性劑用量較大，對皮膚的刺激性比較強，尤其長期貯存后水分蒸發，表面活性濃度更高，刺激性更強。因此，低毒低刺激新型表面活性劑亦是研究方向之一。目前，許多研究者提出了將微乳加至凝膠基質中形成的凝膠。與常規微乳相比該系統可能更適于作為水溶性藥物局部給藥的載體。

參考文獻：

[1] 俞 媛， 高 申， 陳 琰， 等. 鹽酸哌甲酯-卵磷脂微乳的制備及透皮吸收作用[J].中國藥學雜志， 2005， 40（11）：843-845.

[2] Gloor M， Haus G， Keipert S. Keratolytic activity ofmicroemulsions [J].Skin Pharmacol Appl Skin Physiol，2003， 16（3）： 151-155.

[3] Paolino D， Ventura CA， Nisticò S， et al. Lecithinmicroemulsions for the topical administration of ketoprofen：percutaneous adsorption through human skin and in vivohuman skin tolerability[J]. Int J Pharm， 2002， 244（1-2）：21-31.