CHPPC聯合靜脈化療對老年胃癌患者腫瘤標志物含量及免疫功能的影響

于嘉偉，袁洪新，馬利林，孫乃至

(南通大學附屬醫院1.胃腸外科,2.腫瘤化療科，江蘇 南通 226000)

·論 著·

CHPPC聯合靜脈化療對老年胃癌患者腫瘤標志物含量及免疫功能的影響

于嘉偉1，袁洪新2，馬利林1，孫乃至1

(南通大學附屬醫院1.胃腸外科,2.腫瘤化療科，江蘇 南通 226000)

目的：探討循環腹腔熱灌注化療(CHPPC)聯合靜脈化療對老年胃癌患者術后腫瘤標志物含量及機體免疫功能的影響。方法:將104例胃癌患者按數字表法隨機納入對照組(行單純靜脈化療)和研究組(行CHPPC聯合靜脈化療)各52例，比較兩組患者短期化療效果、腫瘤標志物表達量、免疫功能、藥物毒副作用、復發率及生存率的差異。結果：研究組與對照組短期治療有效率(67.3%vs28.8%)及腫瘤標志物CEA(3.42±2.44vs9.64±4.53)、CA199(15.44±4.35vs29.52±9.53)、CA242(4.31±2.52vs18.7±7.45)差異均具有統計學意義(P<0.05)；且兩組CD3+、CD4+、CD8+及CD4+/CD8+值差異也有統計學意義(P<0.05)；此外研究組復發率(19.2%)低于對照組(48.0%)(P<0.05)。結論：采用CHPPC聯合靜脈化療治療老年胃癌患者，有助于提高患者短期治療效果，并降低患者腫瘤標志物表達水平，提高免疫功能。

循環腹腔熱灌注化療； 胃癌； 免疫功能； 腫瘤標志物

據統計，胃癌在全球惡性腫瘤發病率中位居第4；死亡率位居第2[1],已嚴重威脅到人類健康；同時，全球人口老年化加劇及不良生活、飲食現象的增加，使得每年胃癌發病率及死亡率顯著增加。此外，由于我國開展癌癥早期篩查項目起步晚，早期診斷技術水平有限，使得大部分確診患者多已處于中晚期[2]。而作為進展期胃癌患者，即使是采取規范的腫瘤根治術及輔助治療，仍有40%以上幾率會出現腹腔內復發轉移，使得患者5年生存率大大降低[3]。因此，針對常見癌癥術后腹腔內復發轉移問題，采用循環腹腔熱灌注化療(continuous hyperthermic peritoneal perfusion chemotherapy, CHPPC)技術被認為具有實質性療效。其特點在于將熱療與化療相結合，通過高熱不僅能抑制大多數腫瘤細胞生長，同時也有利于抗腫瘤藥物的熱動力學效應[4]。本研究旨在探討胃癌患者采取CHPPC聯合靜脈化療或單純靜脈化療情況下，對其血液中腫瘤標志物表達量及免疫功能的影響，從而進一步驗證CHPPC在腫瘤臨床治療中的應用效果。

1 資料與方法

1.1 一般資料

采用前瞻性研究法，將2010年4月至2014年3月在我院診治且符合納入標準的老年胃癌患者共計104例，按其入院時順序編號后以數字表法分別納入研究組(采用CHPPC聯合靜脈化療)和對照組(采用單純靜脈化療)，每組52例。兩組患者年齡、性別、病變部位、病理類型、T分期、Borrmann分型等差異均無統計學意義(P>0.05)，見表1。

表1 兩組患者一般資料比較

項 目研究組(n=52)對照組(n=52)χ2或t值P值 年齡/歲68．5±4．669．2±4．10．7430．974 性 別男∶女36∶1638∶140．1870．996病變部位胃竇3736胃底賁門109胃體570．3240．574病理類型高分化腺癌56中分化腺癌1716低分化腺癌2221未分化腺癌890．4230．895 T分期T4a期1816T4b期34360．1740．996Borrmann分型 Ⅰ型911Ⅱ型2223Ⅲ型1615Ⅳ型530．3210．931

注：表中數據單位除標注者外均為例

納入標準：(1)病理診斷確診為胃癌,且胃癌處于T4a期或T4b期；(2)無手術及化療禁忌；(3)術前腹腔無手術史；(4)化療前患者各項檢查如血常規、尿常規、肝功能、腎功能及心電圖指標均正常；(5)患者年齡60～75歲之間。

排除標準：(1)術前3個月內有放、化療史；(2)有嚴重的心、肝、腎等臟器疾病；(3)存在腹腔感染、腸梗阻或腹腔粘連及各種瘺。

以上研究經我院倫理委員會審核通過，所有患者知情并簽署知情同意書。

1.2 治療方法

研究組在采用對照組相同靜脈化療基礎上，早期進行CHPPC，步驟如下：先清除引流管內壞死脫落組織、血塊等，將50 mg順鉑溶于2 000～3 000 ml生理鹽水，并經熱化療機加熱至38 ℃后，由引流管注入腹腔(流速100～300 ml·min-1)，待患者適應水溫后，逐漸調溫至42～45 ℃，維持1 h。灌注過程中對患者進行心電監測，必要時予鹽酸布桂嗪注射液緩解疼痛。灌注完畢，放出灌注液至剩余液體約1 000 ml，將灌注管連接引流袋，使腹腔內剩余灌注液流出。

1.3 評估標準

1.3.1 短期療效判斷 參考文獻[5],采用實體腫瘤療效評價標準1.1版本(Response Evaluation Criteria in Solid Tumors 1.1，RECIST 1.1)對治療8周后患者腫瘤反應情況，按完全緩解、部分緩解、疾病穩定及疾病進展進行評估，其中治療總有效率=(完全緩解例數+部分緩解例數)/總例數。

1.3.3 免疫功能檢測 采用流式細胞儀檢測患者CD3+、CD4+、CD8+及CD4+/CD8+值，大致步驟如下：化療完成后8周，空腹采取患者外周血，加入肝素鈉抗凝后，加入相應的熒光標記抗體，室溫避光15～20 min，加入溶血素，室溫避光15～20 min，離心棄上清，PBS洗滌細胞，離心，加入固定液后上機(BD流式細胞儀C6)。

1.3.4 毒副反應 治療期間按國際衛生組織所制定的毒性反應標準[6]對患者異常癥狀進行記錄及分級。

1.3.5 隨訪 兩組患者治療后每3個月定期來我院復查，由專人記錄是否存在早期復發或腫瘤轉移情況，并對患者生存期進行匯總。

1.4 統計學處理

2 結 果

2.1 短期治療效果

研究組短期治療總有效率高于對照組，差異具有統計學意義(χ2=15.41，P=0.004)，見表2。

表2 兩組患者短期療效比較 例

注：括號中為百分率

2.2 腫瘤標志物含量

兩組腫瘤標志物CEA、CA199、CA242表達量治療前差異無統計學意義(P>0.05),化療完成8周后差異具有統計學意義(P<0.05)，見表3。

2.3 免疫功能

化療完成8周后，研究組患者CD4+、CD3+百分比及CD4+/CD8+值均高于對照組，CD8+百分比低于對照組，差異均有統計學意義(P<0.05)，見表4。

表3 兩組患者治療前后腫瘤標志物含量比較

時 間組 別nCEA/μg·L-1CA199/U·ml-1CA242/U·ml-1治療前研究組5229．83±17．4352．95±21．4137．92±18．44對照組5228．72±16．3551．81±19．7737．15±19．14t值0．3420．3130．369P值0．9540．8940．915治療后研究組523．42±2．4415．44±4．354．31±2．52對照組529．64±4．5329．52±9．5318．7±7．45t值6．4647．8858．735P值0．0380．0390．041

表4 兩組患者治療后免疫功能指標比較

組 別nCD3+/%CD4+/%CD8+/%CD4+∶CD8+研究組5258．32±2．4547．11±2．8329．74±1．451．58±0．09對照組5242．40±4．3332．56±2．6938．12±1．740．85±0．09t值4．3524．1143．5142．591P值0．0480．0390．0420．044

2.4 不良反應

灌注過程中患者可有輕微腹脹、出汗、胸悶、頭昏等不適，若出現突然腹痛、大汗、胸悶不適，則立即停止灌注，并予吸氧、補液等相應處理。經統計，兩組患者局部燙傷、骨髓抑制、惡心嘔吐、脫水以及腎、肝功能損傷等不良反應發生率差異均無統計學意義(P>0.05)，見表5。

表5 兩組患者不良反應發生情況比較

組 別毒副反應程度局部燙傷骨髓抑制惡心嘔吐脫水腎功能損傷肝功能損傷研究組Ⅰ+Ⅱ度5+3(15．4)19+13(61．5)13+17(57．7)8+5(25．0)9+4(25．0)8+4(23．1)Ⅲ+Ⅳ度0(0)2+1(5．8)7+5(23．1)1+1(3．9)1+0(1．9)0(0)對照組Ⅰ+Ⅱ度0(0)14+10(46．2)11+14(48．1)9+5(30．8)7+5(23．1)9+6(28．8)Ⅲ+Ⅳ度0(0)2+0(3．8)5+3(15．4)2+0(3．9)0(0)1+0(1．9)χ2值8．6670．6643．8730．0450．2050．782P值0．070．9560．4230．9990．9950．941

注：括號中為百分率

2.5 復發率及生存率

隨訪顯示，研究組5例(9.6%)發生腹腔內轉移，5例(9.6%)發生肝轉移，均低于對照組[17例(32.7%)，8例(15.4%)]，兩組復發率差異具有統計學意義(χ2=9.689，P=0.046)。此外，截至2016年5月對隨訪2年以上患者死亡率進行統計顯示，研究組死亡2例(3.8%)，1例為肝轉移，1例為腹腔內復發；對照組死亡8例(15.4%)，3例為肝轉移，5例為腹腔內復發。

3 討 論

腫瘤患者實施胃癌根治術后，其腹腔內殘留的微小癌病灶以及游離的癌細胞是導致術后出現腹腔內癌癥復發及肝轉移的主要因素[7]。但是，即使腹腔內存在少量游離癌細胞，其發生腹腔內癌細胞種植轉移的幾率也遠遠高于血管或淋巴管內轉移。此外，手術中無法完全切除的微小癌病灶在纖維蛋白凝固物等物質包圍下還可形成用于抵抗免疫細胞吞噬的隔離層[8]，從而增加癌癥轉移或復發的風險。目前廣泛應用的全身輔助性化療，雖然能在一定程度上減少癌細胞向其他部位轉移的幾率，但是大多數化療藥物達到腹腔時，藥物濃度已經不足以殺滅癌細胞，而增加給藥劑量，患者往往無法耐受藥物的毒副作用。因此，采取一種更為直接及有效的化療方式迫在眉睫。

近年來，CHPPC技術因其針對性強、療效顯著、安全性高等優點而逐漸被臨床醫務工作者所認可。其可能的作用機理如下[9]：(1)局部較高的血藥濃度有利于直接殺傷癌細胞；(2)高熱可抑制腫瘤細胞核酸及蛋白合成、誘導細胞凋亡基因等；(3)高熱可提供機體免疫功能，促進抗原抗體結合，發揮免疫殺傷作用；(4)熱療灌注途經門靜脈后入肝，可避免癌細胞經門靜脈等途經發生轉移。但是盲目地采用CHPPC也并非可取，臨床研究[10]報道，化療藥物多針對表面游離腫瘤，且抗腫瘤藥物僅能穿透5～6層細胞，其穿透能力有限，無法提高血液中藥物濃度；此外，部分化療藥物熱增敏效果仍不確定。因此本研究根據患者身體狀況，對研究組患者采取CHPPC聯合靜脈化療，其目的是在提高局部藥物濃度的同時，也增加血液中藥物濃度，從而獲得更好的腫瘤殺傷效果。而結果證實，研究組患者其短期治療效果(67.3%)顯著高于對照組(28.8%)，且隨訪期間，研究組19.2%的患者存在腫瘤轉移或復發，顯著低于對照組的48.1%。提示該聯合方案確實具有明顯優勢。但是，兩組在2年隨訪時間內死亡率上差異并無統計學意義(χ2=3.983，P=0.408)，其可能原因是隨訪時間較短而使兩組差異未顯現。

為進一步揭示化療效果，本研究選用了臨床上常見的腫瘤標志物CEA、CA199、CA242作為判斷標準之一。結果顯示，研究組患者經化療后CEA、CA199、CA242表達水平均較化療前有明顯下降，且下降程度高于對照組。我們推測，CHPPC對微小癌灶及游離癌細胞起到了確切的殺傷作用。與此同時，免疫細胞相關檢測結果也證實了研究組患者免疫功能恢復較快。而這與熱療能提高免疫細胞活性，誘導免疫細胞再分布及提高某些細胞因子的表達從而改善免疫功能具有一定相關性[11]。另外，關注藥物治療效果的同時，對其可能引起的毒副作用也應當引起重視。本研究結果顯示，研究組8例患者出現局部燙傷，其可能原因是個體差異以及溫度上升過快所致，但兩組在副毒作用等方面差異無統計學意義(P>0.05)，可見，CHPPC聯合靜脈化療其本身安全性并不會降低。

綜上所述，對于老年胃癌患者，術后采用CHPPC聯合靜脈化療方案，有利于提高患者短期治療效果，提高免疫功能，減少腫瘤復發率及轉移率。而后續研究應在增加納入病例數的基礎上，增加隨訪時間，從而使結果更具有說服力。

[6] 李家泰.臨床藥理[M].北京:人民衛生出版社,1996:594.

Effect of CHPPC combined with intravenous chemotherapy on tumor marker contents and immune function in elderly patients with gastric cancer

(1.DepartmentofGastrointestinalSurgery; 2.DepartmentofOncologyandChemotherapy,HospitalAffiliatedtoNantongUniversity,Nantong226000,China)

continuous hyperthermic peritoneal perfusion chemotherapy; gastric cancer; immune function; tumor markers

R735.2； R730.53

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