中、低預混胰島素類似物對2型糖尿病患者血糖波動的影響

李婷，張穎，李鳳飛，朱紅紅，周佩華，孫進，盧春峰，蘇曉飛，馬建華1，

[1.南京醫科大學，江蘇 南京 210029； 2.南京衛生學校，江蘇聯合職業技術學院南京衛生分院 護理系，江蘇 南京 210038； 3.南京醫科大學附屬南京醫院(南京市第一醫院) 內分泌科，江蘇 南京 210012]

·論 著·

中、低預混胰島素類似物對2型糖尿病患者血糖波動的影響

李婷1，2，張穎3，李鳳飛3，朱紅紅3，周佩華3，孫進3，盧春峰3，蘇曉飛3，馬建華1，3

[1.南京醫科大學，江蘇 南京 210029； 2.南京衛生學校，江蘇聯合職業技術學院南京衛生分院 護理系，江蘇 南京 210038； 3.南京醫科大學附屬南京醫院(南京市第一醫院) 內分泌科，江蘇 南京 210012]

目的：比較精蛋白鋅重組賴脯胰島素混和注射液50R(優泌樂50)和門冬胰島素30注射液(諾和銳30)對2型糖尿病(T2DM)患者血糖波動的影響。方法：入組T2DM患者持續皮下輸注胰島素強化，血糖達標2 d后行優泌樂50或諾和銳30每日3次治療，血糖再次達標后進入4 d交叉研究，全程96 h動態血糖監測(CGM)覆蓋。結果：優泌樂50和諾和銳30對患者24 h平均血糖、平均血糖波動幅度(MAGE)、高血糖(>10.0 mmol·L-1)和低血糖(<3.9 mmol·L-1)曲線下面積(AUC)等差異均無統計學意義；但相同劑量的優泌樂50較諾和銳30能更好地改善男性患者的MAGE[(4.52±2.50)vs(5.53±1.90)mmol·L-1，P<0.05]；兩組患者均無低血糖事件發生。結論：中、低預混胰島素類似物對T2DM患者總人群血糖波動的影響相似,但中預混胰島素能更好地控制男性T2DM患者血糖波動。

精蛋白鋅重組賴脯胰島素混和注射液50R； 門冬胰島素30注射液； 血糖波動； 2型糖尿病

2型糖尿病(T2DM)發病率逐年增加[1]。急性血糖波動在T2DM心腦血管并發癥的發生、發展過程中起著重要作用[2]。中預混胰島素類似物精蛋白鋅重組賴脯胰島素混和注射液50R(優泌樂50，Humalog Mix 50)[3]和低預混胰島素類似物門冬胰島素30注射液(諾和銳30，Novo Mix 30)[4]均為新一代的預混胰島素類似物，本研究通過動態血糖監測(continuous glucose monitoring，CGM)探討這兩種預混胰島素類似物對T2DM患者血糖波動影響的差異。

1 對象與方法

1.1 研究對象

本研究為隨機、對照、開放、自身交叉設計。自2013年1月至2015年12月，共入組南京醫科大學附屬南京醫院內分泌科住院治療的T2DM患者101例(男52例，女49例)，年齡(59.44±11.82)歲；病程(6.53±6.22)年；體質指數(BMI)(23.02±7.30)kg·m-2。

入組標準：符合WHO 1999年T2DM診斷標準；年齡≥18歲，男女不限；口服藥血糖控制不佳[糖化血紅蛋白(glycosylated hemoglobin，HbA1c) >7.0%]；BMI 18～40 kg·m-2；入組前3個月內未參加任何藥物試驗；研究期間能保持飲食運動相對固定，無急性感染等應激狀態。

排除標準：有嚴重心肺功能不全；合并急性感染；有精神系統疾病史；胰島素過敏；研究者認為不適合參加的其他情況(如酗酒、濫用藥物等)。

1.2 研究方法

患者入院后行血生化等實驗室檢查，按照患者體重計算胰島素用量實施胰島素泵持續皮下注射(continuous subcutaneous insulin infusion，CSII)強化治療直至血糖控制平穩[1日7～9次的末梢血糖80%符合空腹血糖(FBG)≤7.0 mmol·L-1、餐后血糖(PBG)≤10.0 mmol·L-1]2 d后，下泵進入導入期(入組患者隨機選擇優泌樂50或諾和銳30單藥強化治療2 d，血糖再次達標)，預混胰島素類似物用量固定后進入4 d交叉研究期，即2 d諾和銳30或優泌樂50強化后同等劑量交叉繼續強化2 d，試驗期間全程96 h行動態血糖監測，記錄并分析相關數據。

1.3 觀察指標

1.3.2 主要觀察指標 血糖波動相關指標由美國美敦力動態血糖監測系統完成，包括24 h平均血糖(24 hour mean glucose，24 hr MG)、平均血糖波動幅度(mean amplitude of glycemic excursions，MAGE)、高血糖(>10.0 mmol·L-1)和低血糖(<3.9 mmol·L-1)曲線下面積(area under the curve，AUC)及持續時間。

1.3.3 安全指標 低血糖事件指生化性低血糖(末梢血糖<3.9 mmol·L-1)、癥狀性低血糖(患者有饑餓、頭暈、出汗等癥狀)和兩者兼有。

1.4 統計學處理

2 結 果

2.1 一般資料

全部患者均完成全程研究，根據性別自然分組發現男性與女性患者的年齡、病程、HbA1c、C肽均具有可比性(P>0.05)，見表1。

入組患者預混胰島素類似物用量(41.07±16.12) IU·d-1，HbA1c(9.82 ±2.61)%；空腹C肽(2.04±0.98) ng·ml-1；120 min C肽(4.98±2.82)ng·ml-1。男性與女性患者胰島功能及胰島素用量比較見表2。

性別n年齡/歲病程/年BMI/kg·m?2HbA1c/%男性5258．60±11．726．24±6．3222．81±6．459．81±3．01女性4960．33±11．766．84±6．1723．25±8．169．82±2．13P值0．4650．6320．7630．986

性別n空腹C肽/ng·ml-1120minC肽/ng·ml-1總胰島素/IU·d-1早胰島素/IU·d-1中胰島素/IU·d-1晚胰島素/IU·d-1男性521．98±0．974．90±2．8637．73±13．7815．52±6．4910．25±4．4811．96±4．95女性492．10±1．005．06±2．8144．61±17．7417．41±6．0611．90±6．3215．31±7．00P值0．5520．7820．0310．1350．1360．006

2.2 血糖波動指標

2.2.1 24 hr MG 優泌樂50組24 hr MG較諾和銳30組差異無統計學意義(P>0.05)，見表3。進一步比較兩種預混胰島素類似物對患者每小時平均血糖的影響，差異也無統計學意義(P>0.05)，見圖1。

患者n24hrMG/mmol·L-1MAGE/mmol·L-1AUC>10．0/d·mmol·L-1優泌樂50諾和銳30P值優泌樂50諾和銳30P值優泌樂50諾和銳30P值總患者1017．95±2．928．07±2．700．7654．93±2．765．16±2．150．5090．65±0．950．55±0．660．369男性527．54±3．068．10±2．250．2894．52±2．505．53±1．900．023a0．58±1．060．49±0．600．601女性498．38±2．728．03±3．130．5555．36±2．984．76±2．350．2730．72±0．830．60±0．730．447

2.2.2 MAGE 試驗期間優泌樂50與諾和銳30對患者MAGE的影響差異無統計學意義(P>0.05)，見表3。

2.2.3 高血糖持續時間與AUC 治療期間優泌樂50組患者高血糖(>10.0 mmol·L-1)AUC與諾和銳30組比較差異無統計學意義(P>0.05)，見表3；高血糖持續時間優泌樂50組較諾和銳30組差異也無統計學意義(P>0.05)，見表4。

2.2.4 低血糖持續時間與AUC 優泌樂50與諾和銳30治療期間患者低血糖(<3.9 mmol·L-1)AUC及低血糖持續時間差異均無統計學意義(P>0.05)，見表4，試驗期間未發生低血糖事件上報醫生。

2.2.5 優泌樂50與諾和銳30對男性和女性患者血糖波動的影響 進一步分析發現，盡管兩種預混胰島素類似物對T2DM患者動態血糖波動值的影響差異無統計學意義，但男性患者治療期間泌樂50較之諾和銳30的MAGE值差異有統計學意義(P<0.05)，見表3。

圖1 使用優泌樂50與諾和銳30期間患者每小時平均血糖濃度

Fig 1 24 hour mean glucose during patients treated with Humalog Mix 50 or Novo Mix 30

3 討 論

全球老年T2DM患者達到13.46億。研究[5]認為,在中國經濟飛速發展的今天，中年男性的糖尿病患病率明顯高于女性。眾所周知，血糖波動是T2DM患者微血管病變及心血管病死亡的獨立危險因素[2]，且有研究指出T2DM患者的血糖非有效控制會影響植入藥物洗脫支架后心肌梗死患者的預后[6]，因此，有效控制血糖波動是T2DM治療的長期目標。

患者n高血糖持續時間/%AUC<3．9/d·mmol·L-1低血糖持續時間/%優泌樂50諾和銳30P值優泌樂50諾和銳30P值優泌樂50諾和銳30P值總患者10126．23±24．1623．79±21．600．450．009±0．0350．004±0．0200．2161．59±3．971．07±3．310．31男性5223．62±23．7622．33±19．630．760．012±0．0430．008±0．0270．5842．29±4．771．67±4．370．49女性4929．00±24．5225．35±23．630．460．006±0．0240．000±0．0000．0830．86±2．750．43±1．310．33

性別n胰島素敏感性指數HOMA?IRHOMA?β男性52126．02±102．082．82±1．5020．83±14．99女性4990．18±64．833．72±2．4226．5±21．12P值0．0450．0350．136

餐后血糖的升高是導致血糖波動的主要原因之一，且被研究證實在亞裔T2DM患者的疾病進展中起關鍵作用，也是亞裔T2DM患者血糖譜的主要特征之一[7]。2011年，IDF《餐后血糖管理指南》[8]指出，與空腹高血糖的控制相比，降低餐后高血糖較HbAlc達標可能更為重要，并推薦口服藥控制餐后血糖不佳時可選擇預混胰島素進一步治療。

我國市場上常見的預混胰島素類似物主要有中預混和低預混胰島素類似物：中預混胰島素類似物優泌樂50包含50%賴脯胰島素及50%精蛋白鋅賴脯胰島素[3]，賴脯胰島素可迅速吸收達到峰值有效控制餐后血糖，魚精蛋白懸混液作為模擬基礎胰島素主要控制餐前血糖；低預混胰島素類似物諾和銳30的成分為雙時相門冬胰島素[4]，包含30%可溶性門冬胰島素和70%精蛋白鋅門冬胰島素，可溶性門冬胰島素吸收迅速可有效控制餐后血糖，精蛋白門冬胰島素模擬基礎胰島素主要控制餐前血糖。新近研究[9]表明，對口服降糖藥或預混胰島素起始治療控制不佳的T2DM患者行每日3次預混胰島素強化治療，能更好地控制午餐后及晚餐前血糖且控制血糖波動，進一步降低HbA1c水平。胰島素治療應模擬生理性胰島素分泌的模式，兼顧基礎胰島素與餐時胰島素的補充，所以，研究同等劑量不同預混比例兩種預混胰島素類似物每日3次強化治療T2DM患者時血糖波動有無差異，對指導臨床醫生的用藥選擇有一定幫助。

國內外研究均證實短期CSII能有效控制新診斷[10]以及長病程[11]T2DM患者血糖波動，且目前廣泛應用在T2DM患者住院期間，達到良好的血糖控制，所以對T2DM患者在CSII強化治療后進行同等劑量優泌樂50與諾和銳30的自身交叉試驗；又因為CGM對不同血糖控制水平的T2DM患者的血糖波動監測價值得到證實與體現[12]，所以本研究對入組T2DM患者通過CGM進行動態血糖監測。

本研究樣本量較小、觀察時間也有限，兩種預混胰島素對不同性別患者血糖波動影響尚需要大樣本、長時程的進一步研究。

Effects of middle or low premixed insulin analogue on glycemic variations in patients with type 2 diabetes mellitus

(1.NanjingMedicalUniversity，Nanjing210029，China； 2.DepartmentofNursing,NanjingHealthBranchofJiangsuUnionTechnicalInstitute,Nanjing210038，China；3.DepartmentofEndocrinology,NanjingFirstHospital,NanjingMedicalUniversity,Nanjing210012，China)

mixed protamine zinc recombinant human insulin lispro injection 50R； insulin aspart 30 injection； glycemic variations； type 2 diabetes mellitus

中國博士后基金資助項目(2015M581829)；江蘇省科技廳科學基金資助項目(BL2014010)；南京市衛生局項目(YKK11110)

R587.1

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