西格列汀改善2型糖尿病患者胰島B細胞功能的Meta分析Δ

李 藝，楊莉萍（北京醫院國家老年醫學中心藥學部，北京 100730）

西格列汀改善2型糖尿病患者胰島B細胞功能的Meta分析Δ

李 藝＊，楊莉萍#（北京醫院國家老年醫學中心藥學部，北京 100730）

目的：系統評價西格列汀改善2型糖尿病患者胰島B細胞功能的效果，為臨床提供循證參考。方法：計算機檢索PubMed、Cochrane圖書館、EMBase、中國期刊全文數據庫、萬方數據庫、中文科技期刊數據庫和中國生物醫學文獻數據庫，收集西格列汀單藥或聯合常規方案（試驗組）對比安慰劑單用或聯合常規方案（對照組）治療2型糖尿病的隨機對照試驗（RCT），由兩位研究者根據納入與排除標準獨立篩選文獻、提取資料，按照Cochrane系統評價員手冊5.1.0評價納入研究的方法學質量后，采用Rev Man 5.3統計軟件進行Meta分析。結果：納入了5項RCT，合計1 253例患者。Meta分析結果顯示，試驗組患者胰島B細胞功能指數（Homa-B）變化值[西格列汀單藥治療組：MD＝9.21，95%CI（4.16，14.25），P＜0.001；聯合用藥組：MD＝7.24，95%CI（0.80，13.68），P＝0.03]和胰島素抵抗指數（Homa-IR）變化值[西格列汀單藥治療組：MD＝－0.40，95%CI（－0.44，－0.36），P＜0.001；聯合用藥組：MD＝－0.35，95%CI（－0.63，－0.07），P＝0.02]均顯著優于對照組，差異均有統計學意義。結論：西格列汀在改善胰島B細胞功能及胰島素抵抗方面有一定效果。

西格列汀；胰島B細胞功能；2型糖尿病；Meta分析

2型糖尿病（T2DM）是一種以胰島素抵抗及胰島B細胞功能缺陷為基本特征的慢性進行性疾病，占所有糖尿病患者的90%以上[1]。其發病多與胰島B細胞功能障礙和胰島素抵抗有關，其中胰島B細胞功能進行性衰退是糖尿病持續進展、血糖難以長期穩定控制的重要原因之一[2]。長期以來，T2DM患者主要通過口服降糖藥和/或注射胰島素來控制血糖。目前臨床常用的降糖藥主要有格列奈類、二甲雙胍、阿卡波糖、磺脲類、噻唑烷二酮類等，但這些藥物都存在某些缺點，如磺脲類可增加低血糖風險及增加體質量；格列奈類、二甲雙胍和阿卡波糖等常產生胃腸道反應；噻唑烷二酮類有水腫、骨密度降低、心力衰竭的風險。而胰島素有增加體質量及使用依從性差的缺點。西格列汀（Sitagliptin）是全球第一個獲得FDA批準上市的二肽基肽酶4（Dipeptidyl peptidase 4，DPP-4）抑制劑，于2010年3月在我國上市，商品名為“捷諾維”，其可單藥或與二甲雙胍聯合用于治療T2DM。西格列汀通過選擇性抑制DPP-4的活性，減少胰高血糖素樣肽1（GLP-1）在體內的失活，進而增加患者體內的GLP-1水平，后者通過葡萄糖濃度依賴的方式促進胰島B細胞分泌胰島素，同時抑制α細胞對胰高血糖素的分泌[3]。目前，西格列汀已逐漸廣泛用于臨床，成為我國T2DM患者新的治療手段。本研究收集了已經發表的西格列汀治療2型糖尿病的隨機對照試驗（RCT），對西格列汀改善T2DM患者胰島B細胞功能的效果進行Meta分析，以期為臨床提供循證參考。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標準

1.1.1 研究類型 國內外公開發表的RCT，盲法不限，語種限定為中文和英文。

1.1.2 研究對象 18歲及以上的成年T2DM患者，性別不限，診斷符合世界衛生組織（WHO）或美國糖尿病協會（ADA）制定的T2DM診斷標準。排除T2DM癥狀控制不佳、有酮癥酸中毒史、高滲性昏迷史以及入組前6個月內發生過心血管事件的患者。

1.1.3 干預措施 試驗組患者采用西格列汀單藥或西格列汀+常規方案治療；對照組患者采用安慰劑單用或安慰劑+常規方案治療。兩組治療藥物劑量、療程均不限。其中，常規方案是指中華醫學會糖尿病學分會發布的《中國2型糖尿病防治指南（2013年版）》中描述的除DPP-4抑制劑以外的治療T2DM的一線及二線藥物，即二甲雙胍/α-糖苷酶抑制劑/胰島素促泌劑/噻唑烷二酮類。

1.1.4 結局指標 包括穩態模型（Homeostasismodel assessment，Homa）的胰島B細胞功能指數（Homa-B）變化值和胰島素抵抗指數（Homa-IR）變化值。Homa-B＝20×空腹胰島素/（空腹血糖－3.5），Homa-IR＝空腹血糖×空腹胰島素/22.5，胰島素單位以U/m L表示，血糖單位以mmol/L表示。納入研究至少包括Homa-B這一項結局指標。

1.2 檢索策略

計算機檢索PubMed、Cochrane圖書館、EMBase、中國期刊全文數據庫、萬方數據庫、中文科技期刊數據庫和中國生物醫學文獻數據庫，檢索時限均為各數據庫建庫起至2016年8月。英文檢索詞：“Sitagliptin”“JANUVIA”“Randomized controlled trial”“Placebo”等；中文檢索詞：“西格列汀”“捷諾維”“隨機”“對照”“安慰劑”等。以PubMed為例，檢索策略見圖1。

1.3 數據提取與質量評價

由兩位研究者獨立對文獻的數據進行提取，提取信息包括研究名稱、干預措施、病程、年齡、體質量指數、糖化血紅蛋白（HbA1c）、隨訪時間、結局指標（Homa-B、Homa-IR）等。采用Cochrane系統評價員手冊5.1.0版推薦的針對RCT的偏倚風險評價工具進行質量評價：①隨機方法是否正確；②分配是否隱藏；③對受試者和研究者是否采用盲法；④對結局測量是否采用盲法；⑤結果數據的完整性；⑥是否有選擇性報道偏倚；⑦其他偏倚來源。由兩位研究者獨立進行偏倚風險評價，如遇分歧，討論解決。

1.4 統計學方法

圖1 PubM ed檢索策略Fig 1 PubMed search strategy

采用Cochrane協作網提供的Rev Man 5.3統計軟件進行Meta分析。若P＞0.1，I2＜50%，說明各研究結果間無統計學異質性，采用固定效應模型進行M eta分析；反之，說明各研究結果間有統計學異質性，則首先分析異質性來源，如果具備臨床同質性，則采用隨機效應模型進行Meta分析，否則僅進行描述性分析。連續性變量結果采用均數差（MD）表示效應量，區間估計采用95%置信區間（CI）表示，檢驗水準為α＝0.05。采用倒漏斗圖進行偏倚分析，同時進行敏感性分析。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 文獻檢索結果

初檢出285篇文獻，通過閱讀文題、摘要及全文后，排除重復文獻、非RCT、動物實驗等不符合納入標準的文獻，最終納入5篇（項）研究，合計1 253例患者[4-8]。文獻篩選流程及結果見圖2；納入研究基本信息見表1。

圖2 文獻篩選流程Fig 2 Flow chartof literature screening

2.2 納入研究方法學質量評價

表1 納入研究基本信息（±s）Tab 1 Basic information of included studies（±s）

表1 納入研究基本信息（±s）Tab 1 Basic information of included studies（±s）

第一作者及發表年份DerosaG（2013）[4]n組別試驗組對照組試驗組對照組試驗組對照組試驗組對照組試驗組對照組干預措施西格列汀100mg，口服，每日1次+二甲雙胍安慰劑+二甲雙胍（用法用量同試驗組）西格列汀100mg，口服，每日1次安慰劑西格列汀100mg，口服，每日1次安慰劑西格列汀100mg，口服，每日1次安慰劑西格列汀100mg，口服，每日1次+吡格列酮安慰劑+吡格列酮（用法用量同試驗組）86 83 97 95 315 151 75 76 133 142病程，年5.8±2.6 5.4±2.3 3.6±3.9 3.3±3.4 2.1±1.7 1.9±1.6 4.0±4.1 4.1±4.6 6.1±5.4 6.1±5.7年齡，歲55.9±8.8 54.8±7.9 56.0±7.9 55.9±9.3 50.9±9.3 50.9±9.3 55.6±8.6 55.0±8.0 55.6±10.4 56.9±11.1體質量指數，kg/m227.2±0.6 28.1±1.2 31.6±5.8 31.4±5.1 25.1±3.4 24.9±3.4 25.2±3.5 25.1±3.2 32.0±5.2 31.0±5.0 HbA1c，% 6.7±0.1 7.3±0.2 7.8±0.9 7.6±0.9 8.7±1.0 8.8±1.1 7.5±0.9 7.7±0.9 8.1±0.8 8.0±0.8隨訪時間12個月HanefeldM（2007）[5]12周Mohan V（2009）[6]18周NonakaK（2008）[7]12周RosenstockC（2011）[8]24周

5項研究均為RCT。所有研究均采用正確的隨機方法，均做到分配隱藏和盲法，均詳細報道了失訪/退出情況，且均明確指出兩組基線可比，發生偏倚的風險均較低。納入研究的方法學質量評價結果見表2。

表2 納入研究方法學質量評價Tab 2 M ethodological quality evaluation of included studies

2.3 M eta分析結果

2.3.1 Homa-B變化值 5項研究均報道了治療前后Homa-B變化值[4-8]，考慮到西格列汀單藥和聯合治療可能對Homa-B的影響不同，因此將納入研究分為西格列汀單藥治療組和聯合用藥組2個亞組進行Meta分析。2個亞組各項研究間均無統計學異質性（單藥治療組：P＝0.38，I2＝0；聯合用藥組：P＝0.17，I2＝46%），故采用固定效應模型分析，詳見圖3。Meta分析結果顯示，試驗組患者Homa-B變化值顯著大于對照組，差異均有統計學意義[單藥治療組：MD＝9.21，95%CI（4.16，14.25），P＜0.001；聯合用藥組：MD＝7.24，95%CI（0.80，13.68），P＝0.03]。

圖3 兩組患者Homa-B變化值的M eta分析森林圖Fig 3 Forest plot of M eta-analysis of the changes of Homa-B in 2 groups

2.3.2 Homa-IR變化值 5項研究均報道了治療前后Homa-IR變化值[4-8]，考慮到西格列汀單藥和聯合治療可能對Homa-IR的影響不同，因此將納入研究分為西格列汀單藥治療組和聯合用藥組2個亞組進行Meta分析。2個亞組各項研究間均無統計學異質性（單藥治療組：P＝0.18，I2＝41%；聯合用藥組：P＝0.53，I2＝0），故采用固定效應模型進行分析，詳見圖4。Meta分析結果顯示，試驗組患者的Homa-IR變化值顯著小于對照組，差異均有統計學意義[單藥治療組：MD＝－0.40，95%CI（－0.44，－0.36），P＜0.001；聯合用藥組：MD＝－0.35，95%CI（－0.63，－0.07），P＝0.02]。

圖4 兩組患者Homa-IR變化值的M eta分析森林圖Fig 4 Forest plot of M eta-analysis of the changes of Homa-IR in 2 groups

2.4 敏感性分析

逐項剔除單個研究，再對余下的研究進行Meta分析以評價結果的穩定性。結果顯示，剔除任意一項研究后合并效應值與原研究結果比較，差異均無統計學意義（P＞0.05），說明本研究結果較為穩定。

2.5 發表偏倚分析

以Homa-B變化值和Homa-IR變化值為指標繪制倒漏斗圖，詳見圖5、圖6。由圖5、圖6可知，各研究散點在漏斗兩側的分布基本對稱，提示無明顯發表偏倚。

3 討論

隨著對糖尿病的不斷認識及其病理生理學機制的深入研究，目前普遍認為胰島素抵抗和分泌不足是T2DM發生、發展的重要因素，因此增加機體對胰島素的敏感性，改善胰島素抵抗，增加胰島素分泌，促進胰島細胞功能恢復是T2DM治療的關鍵環節[2]。GLP-1可通過促進胰島素分泌、抑制胰高糖素分泌和減慢胃排空發揮降糖作用，但在生理狀態下GLP-1可被DPP-4快速分解。DPP-4抑制劑通過抑制DPP-4的生理作用，延緩GLP-1的分解，增加GLP-1的作用時間而發揮降糖作用。目前，DPP-4抑制劑已被國際糖尿病聯盟（IDF）、中華醫學會糖尿病學分會（CDS）、美國內分泌醫師學會（AACE）納入T2DM治療路徑中。西格列汀是高選擇性DPP-4抑制劑，單藥治療或者聯合磺酰脲類、噻唑烷二酮類、胰島素以及二甲雙胍治療血糖控制不佳的T2DM患者時，能明顯使患者的血糖控制得到有效改善。

圖5 Homa-B變化值的倒漏斗圖Fig 5 Inverted funnelplotof the changesofHoma-B

圖6 Homa-IR變化值的倒漏斗圖Fig 6 Inverted funnelplotof the changesofHoma-IR

本次Meta分析結果顯示，在改善T2DM患者Homa-B變化值和Homa-IR變化值方面，試驗組均顯著優于對照組，差異均有統計學意義。Homa-B和Homa-IR是反映胰島B細胞功能的兩個重要指標，而B細胞功能是決定T2DM進程的首要因素，故推測西格列汀可能通過改善T2DM患者胰島B細胞功能而起到延緩T2DM病程進展的作用。有報道顯示，氧化應激在胰島B細胞凋亡并導致數量減少的過程中發揮重要作用；西格列汀不僅可有效防止氧化應激引起的胰島B細胞凋亡，還可通過降低多種酶的活性，恢復胰島素mRNA在B細胞株上的表達，促進胰島素的分泌[9]。另有研究顯示，西格列汀改善胰島素抵抗的機制可能與降低胰高血糖素水平、減少胰島素原的產生、抑制肝臟葡萄糖輸出因素有關[10]。

綜上所述，西格列汀在改善2型糖尿病患者胰島B細胞功能及胰島素抵抗方面有一定效果。然而，本研究尚存在一定局限性：（1）本Meta分析所引文獻數量較少，且納入的均為英文文獻，缺少我國人群的數據；（2）納入文獻僅為已發表文獻，未對有關灰色文獻及陰性結果文獻進行完全檢索，這些均是造成發表性偏倚的重要原因；（3）納入研究在試驗設計方面也存在一些局限和不足，如聯合用藥的品種和劑量均不同等。因此，本研究所得結論尚待開展更多大樣本、高質量的研究予以證實。

[1] Chatterjee S，Khunti K，Davies MJ.Type 2 diabetes[J]. Lancet，2017，doi：10.1016/S0140-6736（17）30058-2.

[2] Sw isa A，Glaser B，Dor Y.Metabolic stress and comprom ised identity of pancreatic beta cells[J].Front Genet，2017，doi：10.3389/fgene.2017.00021.

[3] Lee M，RheeMK.Sitagliptin for Type 2 diabetes：a 2015 update[J].Expert Rev Cardiovasc Ther，2015，13（6）：597-610.

[4] Derosa G，Carbone A，D’Angelo A，etal.Variations in inflammatory biomarkers follow ing the addition of sitagliptin in patientsw ith type 2 diabetes not controlled w ith metformin[J].Intern Med，2013，52（19）：2179-2187.

[5]Hanefeld M，Herman GA，Wu M，etal.Once-daily sitagliptin，a dipeptidyl peptidase-4 inhibitor，for the treatment of patients w ith type 2 diabetes[J].Curr Med Res Opin，2007，23（6）：1329-1339.

[6]Mohan V，YangW，Son HY，etal.Efficacy and safety of sitagliptin in the treatmentof patientsw ith type 2 diabetes in China，India，and Korea[J].Diabetes Res Clin Pract，2009，83（1）：106-116.

[7] Nonaka K，Kakikawa T，Sato A，etal.Efficacy and safety of sitagliptin monotherapy in Japanese patients w ith type 2 diabetes[J].Diabetes Res Clin Pract，2008，79（2）：291-298.

[8] Reasner C，Olansky L，Seck TL，etal.The effectof initial therapy w ith the fixed-dose combination of sitagliptin and metformin compared w ithmetforminmonotherapy in patients w ith type 2 diabetes mellitus[J].Diabetes Obes Metab，2011，13（7）：644-652.

[9] Schuetz P，AlbrichW，Mueller B.Procalcitonin for diagnosis of infection and guide to antibiotic decisions：past，presentand future[J].BMCMed，2011，doi：10.1186/1741-7015-9-107.

[10] Fouser LA，Wright JF，Dunussi-Joannopoulos K，et al. Th17 cytokines and their emerging roles in inflammation and autoimmunity[J].Immunol Rev，2008，doi：10.1111/ j.1600-065x.2008.00712.x.

Improvement of Sitagliptin on Islet B-cell Function in Patientsw ith Type 2 Diabetes：A M eta-analysis

LI Yi，YANG Liping（Dept.of Pharmacy，National Center of Gerontology，Beijing Hospital，Beijing 100730，China）

OBJECTIVE：To evaluate the improvement effectsof sitagliptin on islet B-cell function in type 2 diabetic patients systematically，and to provide evidenced-based reference.METHODS：Retrieved from PubMed，Cochrane library，EMBase，CJFD，W anfang database，VIP and CBM，RCTs about sitagliptin alone or combined w ith routine plan（trial group）vs.placbo alone or combined w ith routine plan（control group）in the treatment of type 2 diabeteswere collected.Two reviewers independently screened studies according to exclusion and inclusion criteria，extracted data，and assessed the methodological quality according to Cochrane Manual 5.1.0.Meta-analysiswas performed by using RevMan 5.3 software.RESULTS：A total of 5 RCTswere included，involving 1 253 patients.The result of Meta-analysis showed that changes of islet B cell function index（Homa-B）[sitagliptin alone group：MD＝9.21，95%CI（4.16，14.25），P＜0.001；drug combination group：MD＝7.24，95%CI（0.80，13.68），P＝0.03]and changes of insulin resistance index（Homa-IR）[sitagliptin alone group：MD＝－0.40，95%CI（－0.44，－0.36），P＜0.001；drug combination group：MD＝－0.35，95%CI（－0.63，－0.07），P＝0.02]of trial group were significantly better than those of control group，w ith statistical significance.CONCLUSIONS：Sitagliptin shows certain therapeutic efficacy in improving islet B cell function and insulin resistance.

Sitagliptin；Islet B-cell function；Type 2 diabetes；Meta-analysis

R969.4；R587.1

A

1001-0408（2017）15-2073-04

2016-09-16

2017-03-21）

（編輯：申琳琳）

“重大新藥創制”科技重大專項（No.2012ZX09303-00 8-002）

＊主管藥師，博士。研究方向：臨床藥學、個體化藥物治療。電話：010-85133637。E-mail：carolinely2005@163.com

#通信作者：主任藥師，博士。研究方向：基因多態性、個體化藥物治療。電話：010-85133638。E-mail：yanglp_2000@hotmail.com

DOI 10.6039/j.issn.1001-0408.2017.15.17