三聯降壓藥分時服用治療反杓型高血壓的臨床觀察Δ

婁 滿，高春燕，蘇 寧，胡曉英，英俊岐（衡水市哈勵遜國際和平醫院老年病一科，河北衡水 053000）

三聯降壓藥分時服用治療反杓型高血壓的臨床觀察Δ

婁 滿＊，高春燕，蘇 寧，胡曉英，英俊岐（衡水市哈勵遜國際和平醫院老年病一科，河北衡水 053000）

目的：觀察左旋氨氯地平、替米沙坦聯合氫氯噻嗪治療反杓型高血壓的療效和安全性。方法：150例反杓型高血壓患者隨機分為A、B、C組，每組50例。A組患者給予替米沙坦片40mg+氫氯噻嗪片10mg，每日1次，清晨口服；B組患者給予左旋氨氯地平片5mg，每日1次，晚間口服；C組患者給予替米沙坦片（用法用量同A組）+氫氯噻嗪片（用法用量同A組）+左旋氨氯地平片（用法用量同B組）。3組療程均為8周。觀察并比較3組患者治療前后電解質水平、24 h動態血壓變化情況及治療后反杓型節律逆轉為正常杓型節律的逆轉率，記錄不良反應發生情況。結果：3組患者治療前后電解質水平比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）。治療前，3組患者24 h血壓比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）；治療后，3組患者24 h血壓均顯著低于同組治療前，且C組均顯著低于A組和B組，差異均有統計學意義（P＜0.05）。治療后，C組反杓型節律逆轉率顯著高于A組和B組，差異均有統計學意義（P＜0.05）。3組患者不良反應發生率比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）。結論：左旋氨氯地平、替米沙坦聯合氫氯噻嗪分時服藥治療反杓型高血壓不僅可以降低患者24 h血壓，還能有效逆轉反杓型節律，安全性亦較好。

左旋氨氯地平；替米沙坦；氫氯噻嗪；反杓型高血壓；療效；安全性

原發性高血壓是危害人類健康的常見病，隨著動態血壓監測技術應用于高血壓患者后，臨床上根據夜間血壓下降的程度，將血壓晝夜節律分為杓型（夜間血壓下降10%～20%，為正常節律）、非杓型（夜間血壓下降＜10%）、超杓型（夜間血壓下降＞20%）以及反杓型[1]（夜間血壓不下降，反而較日間血壓升高），其中尤以反杓型高血壓的危害最大。歐州大型研究觀察了高血壓患者血壓晝夜節律與發生心血管事件的危險性，結果發現夜間與日間收縮壓（SBP）比值越高，發生心血管事件的危險性越大[2]，提示反杓型高血壓對靶器官的損害可能更嚴重。有研究報道，原發性高血壓患者年齡增加10歲，發生反杓型高血壓的危險性增加1.17倍，說明隨著年齡的增長，反杓型高血壓越來越常見[3]。而如何安全、有效地對反杓型高血壓患者降壓并逆轉其反杓型節律為正常杓型節律是目前臨床亟待解決的一個難題。《中國高血壓防治指南2010》[4]指出，在聯合用藥治療方案中，鈣離子拮抗藥（CCB）+血管緊張素轉換酶抑制劑（ACEI）或血管緊張素Ⅱ受體阻滯藥（ARB）+噻嗪類利尿藥最為常用，并指出應遵循小劑量、長效、聯合及個體化的原則。筆者在臨床工作中發現，聯合并分時服藥對反杓型高血壓的治療能收到比較好的療效，但聯合并分時服藥的安全性及逆轉反杓型節律的效果如何尚不得而知。為此，本研究中筆者觀察了左旋氨氯地平、替米沙坦聯合氫氯噻嗪治療反杓型高血壓的療效和安全性，旨在為臨床提供參考。

1 資料與方法

1.1 研究對象

選取我院2012年4月－2016年8月門診及住院反杓型高血壓患者150例。所有患者由計算機隨機分為A、B、C組，每組50例。3組患者性別、年齡、體質量指數（BM I）、高血壓病程、糖尿病患者占比、24 h SBP、24 h舒張壓（DBP）等基本資料比較，差異均無統計學意義（P＞0.05），具有可比性，詳見表1（表中1 mmHg＝0.133 kPa）。本研究方案經醫院醫學倫理委員會審核通過，所有患者均簽署了知情同意書。

1.2 納入與排除標準

表1 3組患者基本資料比較（±s）Tab 1 Comparison ofgeneral information of patientsamong 3 groups（±s）

表1 3組患者基本資料比較（±s）Tab 1 Comparison ofgeneral information of patientsamong 3 groups（±s）

組別A組B組n 50 50男性/女性，例32/18 34/16年齡，歲63.87±8.05 63.20±7.43 BMI，kg/m225.31±1.13 25.58±1.07高血壓病程，年14.64±5.69 13.83±6.41糖尿病患者占比，% 36 34 24hSBP，mmHg 160.76±6.42 161.64±7.09 24hDBP，mmHg 97.68±3.60 98.42±4.41

納入標準：①所有患者均符合《中國高血壓防治指南2010》中的高血壓診斷標準[4]，即SBP≥140mmHg和/或DBP≥90mmHg，或者24 h動態血壓≥130/80mmHg，白天≥135/85mmHg，夜間≥120/70mmHg。符合該診斷標準的患者入組前停止服用降壓藥1～2周進行24 h動態血壓監測，根據監測結果判定是否為反杓型高血壓節律。②反杓型高血壓的診斷標準[5]：夜間血壓較白天血壓不降反升（SBP和DBP不一致時，以SBP為準）。③SBP＜180mmHg，DBP為91～109mmHg。④年齡＞45歲。排除標準：非反杓型高血壓患者；繼發性高血壓、心肌病、心臟瓣膜病、左心室肥厚者；伴有腦、腎、肺嚴重疾患者。

1.3 治療方法

A組患者給予替米沙坦片（浙江金立源藥業有限公司，規格：20 mg，批準文號：國藥準字H20041252）40 mg+氫氯噻嗪片（山西云鵬制藥有限公司，規格：10mg，批準文號：國藥準字H20058629）10mg，每日1次，清晨口服；B組患者給予左旋氨氯地平片（施慧達藥業集團有限公司，規格：2.5 mg，批準文號：國藥準字H19991083）5mg，每日1次，晚間口服；C組患者給予替米沙坦片（用法用量同A組）+氫氯噻嗪片（用法用量同A組）+左旋氨氯地平片（用法用量同B組）。3組療程均為8周。

1.4 觀察指標

1.4.1 電解質水平 觀察3組患者治療前后電解質鉀、鈉、氯離子水平。采用上海申能德賽診斷系統有限公司提供的試劑盒，嚴格按照說明書操作。

1.4.2 24 h動態血壓變化情況 監測3組患者治療前后24 h平均收縮壓（24 h SBP）、日間平均收縮壓（dSBP）、夜間平均收縮壓（nSBP）、24 h平均舒張壓（24 h DBP）、日間平均舒張壓（dDBP）、夜間平均舒張壓（nDBP）。采用90217型無創動態血壓監測儀（無錫市中健科儀有限公司提供）進行監測。袖帶束縛在患者的左上臂，休息15～30min后進行晝（6∶00－22∶00）夜（22∶00－6∶00）24 h監測，設置時間間隔為30m in/次，不影響正常工作和生活，測量時需保持安靜。確保所有結果24 h內有效數據所占比例超過85%，每小時都有有效數據。

1.4.3 其他 觀察3組患者治療后反杓型節律逆轉為正常杓型節律的逆轉率和治療期間不良反應發生情況。

1.5 統計學方法

所有數據采用SPSS 11.5統計軟件進行處理，計量資料以±s表示，3組差異性比較采用方差分析，組間比較采用t檢驗；計數資料以率表示，采用χ2檢驗。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 3組患者治療前后電解質水平比較

3組患者治療前后鉀離子、鈉離子、氯離子水平比較，差異均無統計學意義（P＞0.05），詳見表2。

表2 3組患者治療前后電解質水平比較（±s，mmol/L）Tab 2 Comparison of electrolyte among 3 groupsbefore and after treatment（±s，mmol/L）

表2 3組患者治療前后電解質水平比較（±s，mmol/L）Tab 2 Comparison of electrolyte among 3 groupsbefore and after treatment（±s，mmol/L）

組別A組n 50 B組50 C組50時段治療前治療后治療前治療后治療前治療后鉀離子4.46±0.61 4.61±0.51 4.51±0.58 4.47±0.60 4.56±0.53 4.53±0.50鈉離子141.73±2.89 142.02±2.99 142.26±3.00 141.97±2.94 141.85±2.65 141.03±2.51氯離子105.24±2.94 105.39±2.82 104.40±2.27 105.22±2.01 105.69±2.49 104.62±2.71

2.2 3組患者治療前后24 h動態血壓變化情況比較

治療前，3組患者24 h血壓比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）。治療后，3組患者24 h血壓均顯著低于同組治療前，且C組均顯著低于A組和B組，差異均有統計學意義（P＜0.05），詳見表3。

表3 3組患者治療前后24 h動態血壓變化情況比較（±s，mmHg）Tab 3 Comparison of24 h ambulatory blood pressure among 3 groupsbefore and after treatment（±s，mmHg）

表3 3組患者治療前后24 h動態血壓變化情況比較（±s，mmHg）Tab 3 Comparison of24 h ambulatory blood pressure among 3 groupsbefore and after treatment（±s，mmHg）

注：與治療前比較，＊P＜0.05；與C組比較，#P＜0.05Note：vs.before treatment，＊P＜0.05；vs.group C，#P＜0.05

組別A組B組C組dSBP 156.66±3.42 138.28±2.58＊#157.21±3.58 136.54±2.55＊#156.31±4.18 132.07±3.17＊時段治療前治療后治療前治療后治療前治療后24h SBP 160.76±6.42 140.19±3.05＊#161.64±7.09 136.73±3.96＊#162.31±7.11 129.14±2.16＊24hDBP 97.68±3.60 87.11±3.42＊#98.42±4.41 84.23±2.24＊#97.29±3.85 82.37±1.74＊dDBP 93.51±1.32 85.53±2.42＊#93.34±1.04 84.05±2.57＊#93.89±1.07 83.11±1.58＊nSBP 163.13±4.10 142.30±3.49＊#164.77±4.61 137.02±3.55＊#163.07±4.51 126.65±2.42＊nDBP 99.39±1.36 89.44±3.02＊#99.87±2.12 84.95±3.52＊#99.59±1.21 81.56±1.74＊

2.3 3組患者治療后反杓型節律逆轉率比較

C組反杓型節律逆轉率顯著高于A組和B組，差異均有統計學意義（P＜0.05），詳見表4。

表4 3組患者治療后反杓型節律逆轉率比較（例）Tab 4 Comparison of anti-dipper reversal rate amo-ng3 groupsafter treatment（case）

2.4 不良反應

A組出現輕微咳嗽1例，不良反應發生率為2%；B組出現下肢輕微水腫1例，不良反應發生率為2%；C組未見不良反應發生，不良反應發生率為0。3組不良反應發生率比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）。

3 討論

反杓型高血壓是較非杓型高血壓對靶器官損害更嚴重的類型[2]，與其他類型高血壓比較，其夜間血壓明顯增高，血壓節律顯著改變。形成反杓型血壓節律的原因有：（1）年齡及高血壓的病史[3]。隨著年齡的增長和高血壓病史的延長，老年高血壓患者的主要臟器與內分泌功能減弱，迷走神經活性、壓力感受器的敏感性、動脈順應性均降低，導致血壓波動大，晝夜節律消失。（2）糖尿病。糖尿病患者的自主神經功能紊亂較為嚴重，交感-迷走神經平衡的節律變化失調，夜間交感神經興奮性相對較高，導致夜間血壓過高[6]；另胰島素抵抗可能通過持續激活交感神經尤其是夜間交感神經的活性而破壞血壓晝夜節律[7]。（3）多種繼發性高血壓引起[8-10]。如何在平穩降壓的同時逆轉反杓型節律為正常杓型節律為其治療的關鍵。

左旋氨氯地平是長效二氫吡啶類CCB，口服吸收慢，谷峰比值高，對全天血壓控制較好[11]，針對反杓型高血壓夜間血壓較高的情況，患者晚間服用左旋氨氯地平能提高夜間血壓達標率。替米沙坦是高選擇性非肽類ARB，半衰期長，起效平穩，生物利用度高，有獨特的改善代謝綜合征的作用，對血糖、血脂無影響，對多器官有保護作用，但可輕度升高血鉀[12-15]。氫氯噻嗪屬噻嗪類利尿藥，其通過利鈉排尿降低高血壓容量負荷，發揮降壓作用，可以明顯降低夜間血壓，使血壓晝夜節律恢復為正常的杓型[16]。小劑量氫氯噻嗪對代謝影響很小，與其他降壓藥物聯用可顯著增加后者的降壓作用，但長期服用可引起低血鉀[16]。

三藥聯合使用，氫氯噻嗪可增加替米沙坦的降壓效果，互相抵消對血鉀的影響；清晨服藥還能避免晚間服用氫氯噻嗪所致夜尿增多，進而造成夜間血壓波動。有研究報道，氫氯噻嗪與左旋氨氯地平聯用可減少卒中發生的風險[17]。而替米沙坦可部分阻斷左旋氨氯地平引起的交感神經興奮及心率加快的作用[18]，增加協同降壓效果。

本研究結果顯示，3組患者治療前后電解質水平比較，差異均無統計學意義；治療后，3組患者24 h血壓顯著低于同組治療前，且C組均顯著低于A組和B組，差異均有統計學意義。C組患者反杓型節律逆轉率均顯著高于A組和B組，差異均有統計學意義。說明左旋氨氯地平、替米沙坦聯合氫氯噻嗪分時服藥治療反杓型高血壓降壓效果較好，可以有效逆轉反杓型高血壓的非正常血壓節律，且對電解質水平無明顯影響。安全性方面，3組患者不良反應發生率比較，差異均無統計學意義。說明左旋氨氯地平、替米沙坦聯合氫氯噻嗪分時服藥治療反杓型高血壓不會增加不良反應的發生，安全性較好。

綜上所述，左旋氨氯地平、替米沙坦聯合氫氯噻嗪分時服藥治療反杓型高血壓不僅能有效降低反杓型高血壓患者24 h血壓，還能有效逆轉反杓型節律，從而更好地保護心、腦、腎等靶器官，且安全性亦較好。由于本研究樣本量偏小，觀察時間較短，所得結論還需大樣本、高質量的研究加以驗證。

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Clinical Observation of 3 Anti-hypertensive Drugs Combination Time-share Medication in the Treatment of Anti-dipper Hypertension

LOU M an，GAO Chunyan，SU N ing，HU Xiaoying，YING Junqi（Dept.One of Geriatrics，Hengshui Harrison International Peace Hospital，HebeiHengshui053000，China）

OBJECTIVE：To investigate therapeutic efficacy and safety of levam lodipine and telmisartan combined w ith hydrochlorothiazide in the treatment of anti-dipper hypertension.METHODS：Totally 150 patients w ith anti-dipper hypertension were random ly divided into group A，B，C，w ith 50 cases in each group.Group A was given Telmisartan tablet 40mg+Hydrochlorothiazide tablet 10 mg，once a day，in themorning.Group B was given Levam lodipine tablet 5 mg，once a day，in the night.Group C was given Telmisartan tablet（usage and dosage same as group A）+Hydrochlorothiazide tablet（usage and dosage same as group A）+Levam lodipine tablet（usage and dosage same as group B）.Treatment courses of 3 groups lasted for 8 weeks.The changes of electrolyte and 24 h ambulatory blood pressure were observed and compared among 3 groups before and after treatment.The incidence of adverse reactionswas recorded.RESULTS：There was no statistical significance in the electrolyte indexes in 3 groups before and after treatment（P＞0.05）.Before treatment，there was no statistical significance in 24 h blood pressure among 3 groups（P＞0.05）.A fter treatment，the 24 h blood pressure of the patients in the 3 groups after treatmentwas lower than before treatment，and group Cwas lower than that of the group A and group B（P＜0.05）.After treatment，the rate of anti-dipper rhythm reversal in group C was significantly higher than group A and B，w ith statistical significance（P＜0.05）.There was no statistical significance in the incidence of ADR among 3 groups（P＞0.05）.CONCLUSIONS：Levam lodipine and telm isartan combined w ith hydrochlorothiazide show good therapeutic efficacy for anti-dipper hypertension，and can reduce 24 h blood pressure and effectively reverse anti-dipper rhythm w ith good safety.

Levam lodipine；Telm isartan；Hydrochlorothiazide；Anti-dipper hypertension；Efficacy；Safety

R544.1

A

1001-0408（2017）15-2039-04

2016-10-26

2017-04-06）

（編輯：申琳琳）

衡水市科技計劃自籌經費項目（No.2016014091Z）

＊主治醫師，碩士研究生。研究方向：老年心腦血管病。E-mail：afengtian666@163.com

DOI 10.6039/j.issn.1001-0408.2017.15.07