胺碘酮致肺毒性20例文獻分析

杜美欣，陳細蘭，劉曉琦（廣東省醫學科學院/廣東省人民醫院藥學部，廣州 510080）

胺碘酮致肺毒性20例文獻分析

杜美欣＊，陳細蘭#，劉曉琦（廣東省醫學科學院/廣東省人民醫院藥學部，廣州 510080）

目的：總結應用胺碘酮致肺毒性的一般規律與特點，為臨床合理使用胺碘酮及避免相關不良反應發生提供參考。方法：檢索中國知網（CNKI）、中文科技期刊數據庫（VIP）、萬方數據庫收錄的1990－2016年間發表的胺碘酮致肺毒性相關個案報道文獻，對符合要求的病例進行統計和分析。結果：共收集到19篇相關文獻，涉及20例應用胺碘酮致肺毒性的患者。其中，年齡＞60歲的患者占75.0%，男女比例為3∶1；75.0%的患者肺毒性發生時的用藥時間＞1個月；17例患者胺碘酮的口服維持量為200～400mg/d；6例患者死亡，占30.0%。結論：胺碘酮致肺毒性可能與患者的性別、年齡、用藥時間、用藥劑量等因素有關，其致死率相對較高，應引起廣大醫務工作者的關注，定期監測，以便及時發現和處理。

胺碘酮；肺毒性；文獻分析

胺碘酮為廣譜Ⅲ類抗心律失常藥物，同時具有Ⅰ、Ⅱ、Ⅳ類抗心律失常藥物的電生理作用，對各型室性期前收縮、室性或室上性心動過速以及房撲、房顫或預激綜合征所致的心動過速等有較好的療效[1]。該藥在臨床上使用已超過了30年，在治療心律失常方面獲得了醫師和患者的肯定，但在其長期臨床使用過程中也發現了不少相關不良反應（ADR），包括肺毒性、肝毒性、甲狀腺毒性、心臟毒性、消化系統毒性、角膜色素沉著等[2]，其中肺毒性最為嚴重。本文中，筆者通過對胺碘酮致肺毒性相關個案報道文獻進行收集、統計、分析，旨在總結應用胺碘酮致肺毒性的一般規律與特點，為臨床合理使用胺碘酮及避免相關不良反應發生提供參考。

1 資料與方法

以“胺碘酮”“乙胺碘呋酮”“可達龍”“肺毒性”“肺纖維化”為主題詞，檢索中國知網（CNKI）、中文科技期刊數據庫（VIP）、萬方數據庫收錄的1990－2016年期間公開發表的胺碘酮致肺毒性相關個案報道文獻。入選標準：系有關胺碘酮致肺毒性的原始臨床個案報道，用藥原因、經過完整，用藥劑量明確，ADR發生時間和臨床表現清楚。剔除標準：記錄不詳細的文獻；二次文獻；綜述文獻；動物實驗報道；同一病例重復報道。并查閱相關參考文獻，查漏補缺。根據國家藥品不良反應監測中心頒布的《藥品不良反應報告和監測工作手冊》，對ADR關聯性被評為肯定、很可能、可能這3個級別的病例采用Excel2007軟件進行數據統計和分析，所涉及的信息包括患者性別、年齡、原患疾病、肺毒性發生時的用藥時間、給藥途徑、用藥劑量、臨床表現、處置與轉歸等。

2 結果

共收集到19篇符合標準的相關文獻，涉及20例應用胺碘酮治療心律失常致肺毒性的患者[3-21]。

2.1 患者性別與年齡分布

20例患者中，男性15例（占75.0%），女性5例（占25.0%），男女比例為3∶1；年齡最大的是85歲，年齡最小的是49歲，其中年齡＞60歲患者有15例（占75.0%），詳見表1。

表1 患者性別與年齡分布（例）Tab 1 Distribution ofageand gender in patients（case）

2.2 患者原患疾病情況

20例患者皆因心悸、房顫、室顫、早搏等原因而使用胺碘酮進行治療，其中原患疾病包括高血壓（8例次）、冠心病（10例次）、動脈粥樣硬化（1例次）等。有5例未提及原患疾病。

2.3 肺毒性發生時的用藥時間分布

20例患者均詳細記錄了肺毒性發生時的用藥時間，15例患者發生于用藥1個月后，占75.0%，其中2例發生于持續用藥10年后；5例患者發生于用藥1個月內，最快的1例發生于首次用藥9 h后（靜脈給藥），詳見表2。

表2 肺毒性發生時的用藥時間分布Tab 2 Distribution ofoccurrence time of pulmonary toxicity

2.4 給藥途徑分布

20例患者中，口服給藥的有17例，占85.0%；靜脈給藥合并口服給藥的有3例，占15.0%。

2.5 用藥劑量分布

10例患者首先使用400～600mg/d的口服治療量，然后逐步減量至200～400mg/d維持；7例患者一直使用200mg/d的口服日劑量，2例患者一直使用50mg/d和100mg/d的口服日劑量，未調整劑量；另有1例患者僅單日口服600mg。

2.6 肺毒性臨床表現、處置與轉歸

20例患者在使用胺碘酮后均發生不同程度的肺毒性，急性發病包括發熱、胸痛、呼吸困難，類似心衰的表現，慢性發病表現為逐漸發生的咳嗽和呼吸困難。X光片早期表現為局部或彌漫性浸潤，以后逐漸出現雙肺基底部肺紋理增粗甚至網格樣改變。其中，4例患者（占20.0%）在發現疑似肺毒性癥狀后及時停藥，肺毒性癥狀逐漸緩解；10例患者（占50.0%）及時停藥并經檢查確診后給予激素對癥治療，肺毒性癥狀得到緩解；6例患者（占30.0%）因搶救治療失敗而死亡。

3 討論

3.1 肺毒性發生與性別、年齡的關系

從性別與年齡分布來看，男女比例為3∶1，男性患者明顯多于女性，與岳光興[22]的研究結果一致。似乎胺碘酮致肺毒性好發于男性患者，但由于本研究所收集的病例數較少，此規律仍有待更多的病例報道加以驗證。＞60歲的患者肺毒性發生率明顯高于≤60歲患者。這可能與老年患者肝腎功能減退、血漿蛋白含量較低等引起的胺碘酮藥動學過程改變有關，或者可能與老年患者對藥物的敏感性增加和用藥依從性較差有關；此外，老年患者常因并發多種疾病而需要同時使用多種藥物，更易由藥物之間的相互作用引起不良反應的發生[23]。所以，需密切監測老年患者使用胺碘酮時的不良反應發生情況，應當向其強調及時復查血常規、肝腎功能、甲狀腺功能、胸部X光片等的重要性。

3.2 肺毒性發生與用藥劑量的關系

經查閱《胺碘酮抗心律失常治療應用指南（2008）》[1]，發現100～300mg/d為當前較推薦的口服維持量。另據文獻報道，胺碘酮口服維持量不超過400 mg/d的肺毒性發生率為1.9%，如果不超過200mg/d則肺毒性發生率更低[24]。而本研究中有12例患者使用200～300mg/d的口服維持量，5例患者使用＞300～400 mg/d的口服維持量，提示較高的口服用藥劑量是發生肺毒性的重要因素。另有2例患者使用＜200mg/d的口服維持量，提示口服低劑量胺碘酮仍可導致肺毒性發生，與OttMC等[25]的研究結果一致。

3.3 肺毒性發生與用藥時間的關系

胺碘酮用藥1個月內發生肺毒性的患者占25.0%，用藥1個月后發生肺毒性的患者占75.0%，而用藥6個月后發生肺毒性的患者占50.0%，提示長期用藥的情況下更易引起肺毒性發生。EmawatiDK等[26]研究也顯示，用藥時間長（6～12個月）是胺碘酮致肺毒性的危險因素。在6例死亡患者中，1例在口服用藥12 d后死亡，其余均在長期口服用藥后死亡。說明長時間用藥后累積劑量較高，由此導致了較高的死亡率。

3.4 肺毒性發生機制

胺碘酮致肺毒性的機制最早由Rotmensch HH等[27]提出，認為可能是：①藥物毒性作用。胺碘酮及其代謝物在肺泡Ⅱ型上皮細胞溶酶體中蓄積，能阻斷內源性磷脂循環，從而引起磷脂在肺泡巨噬細胞和Ⅱ型上皮細胞中沉積并纖維化，產生一系列毒性反應。②免疫反應，胺碘酮可能激活機體非特異性免疫反應，引起細胞毒性損傷。但胺碘酮致肺毒性的機制目前仍未完全明確，有研究認為很可能是藥物直接毒性作用以及炎癥反應、過敏反應等多種因素的綜合作用結果[28]。

4 結語

本研究通過對19篇文獻的分析，發現胺碘酮致肺毒性可能與患者的性別、年齡、用藥時間、用藥劑量等因素有關，其致死率相對較高，應引起廣大醫務工作者的關注。筆者建議：（1）用藥前應進行利益/風險評估；（2）用藥過程中應密切關注患者有無呼吸道癥狀，如咳嗽、咳痰、活動后氣喘等；（3）定期復查肺功能和胸部X光片；（4）一旦確診為胺碘酮致肺毒性，應立即停藥并給予對癥治療。

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（編輯：周 箐）

Literature Analysisof 20 Casesof Am iodarone-induced Pulmonary Toxicity

DU Meixin，CHEN Xilan，LIU Xiaoqi（Dept.of Pharmacy，Guangdong Academy of Medical Sciences/Guangdong Provincial People’sHospital，Guangzhou 510080，China）

OBJECTIVE：To summarize general regularity and characteristics of am iodarone-induced pulmonary toxicity，and to provide reference for rational use of am iodarone and avoiding the occurrence of ADR.METHODS：Retrieved from CNKI，VIP and W anfang database，individual case report literatures about am iodarone-induced pulmonary toxicity were collected during 1990-2016. The included caseswere analyzed statistically.RESULTS：A total of 19 related literatureswere collected，involving 20 casesof am iodarone-induced pulmonary toxicity.Among them，the patients older than 60 yearsold accounted for 75.0%w ith ratio ofmale to female 3∶1.75.0%patients had used medicinemore than 1 month when pulmonary toxicity occurred.The dose of amiodarone in 17 patients ranged 200-400 mg/d.Six patients died，accounting for 30.0%.CONCLUSIONS：Pulmonary toxicity induced by am iodarone may be related to patients’gender，age，dose and medication time.The mortality of it is in relative high level.Medical staff should pay attention to it，regularlymonitor and process it timely.

Am iodarone；Pulmonary toxicity；Literature analysis

R969.3

A

1001-0408（2017）15-2066-03 DOI 10.6039/j.issn.1001-0408.2017.15.15

2016-05-31

2017-04-08）

＊藥師。研究方向：醫院藥學與合理用藥。電話：020-83827812-60230。E-mail：meixindu@163.com

#通信作者：副主任藥師。研究方向：醫院藥學與合理用藥。電話：020-83827812-60232。E-mail：lan2386@sina.com