環(huán)境因素與出生缺陷關系研究的文獻計量分析

郭陽　賈曉峰　米鑫

[摘要] 目的 采用文獻計量學方法，從宏觀角度量化分析環(huán)境因素與出生缺陷關系領域的主要研究特點和熱點研究主題。 方法 選用PubMed/Medline數據庫，采用主題詞檢索法檢索構建含4687條信息的“環(huán)境因素與出生缺陷關系研究”論文數據庫。通過對題錄信息的分析得到該領域的主要研究特點；通過采用詞頻標準化和線性回歸方法，對高頻主題詞（MeSH詞）分類分析得出該領域在環(huán)境因素、出生缺陷健康終點以及相關生物機制方面的熱點研究主題及其趨勢。 結果 環(huán)境因素與出生缺陷關系研究論文共4687篇，其中65.8%的研究集中在近20年（1997～2016年）；人群研究占72.2%（3384篇）；美國學者發(fā)表論文數量最多，占23.9%（1119篇），我國學者在該領域研究比較薄弱，僅占3.1%（144篇）。在熱點研究主題方面，水化學污染物、煙草污染、噪聲、內分泌干擾物等環(huán)境因素主題詞平均標化頻次分別為5.62%、3.38%、2.88%、1.33%；先天畸形、死胎、腫瘤、性發(fā)育紊亂、先天性基因病等出生缺陷健康終點主題詞的平均標化頻次為14.82%、4.32%、5.08%、2.47%和2.22%；相關生物機制方面染色體畸變、基因突變、母嬰交換等主題詞的平均標化頻次為7.95%、3.92%和4.14%。 結論 本研究基于文獻計量分析的量化依據，綜合分析了出生缺陷與環(huán)境污染領域整體研究特點及其在環(huán)境因素、出生缺陷健康終點和生物機制的研究主題和變化趨勢，可為今后研究提供參考。

[關鍵詞] 環(huán)境因素；出生缺陷；文獻計量

[中圖分類號] R722.1 [文獻標識碼] A [文章編號] 1673-7210（2017）05（c）-0187-06

[Abstract] Objective To evaluate the characteristics and popular themes in the field of environmental pollution and congenital diseases by bibliometric analysis. Methods The database including all 4687 articles in the field of environmental pollution and congenital diseases was constructed by searching PubMed/Medline using MeSH terms. The bibliographic information was analyzed to summarize the overall research characteristics. MeSH terms were sorted by their normalized frequency （NF） and classified into three categories （environmental factors， congenital outcomes and biological mechanisms） and analyzed by regressive analysis to investigate the popular themes and their tendency. Results All 4687 articles were retrieved in this field. The 65.8% of the articles were published in recent 20 years （1997-2016）， and 72.2% of the studies were conducted on the population （3384 articles）. The researchers from the USA conducted 23.9% of the studies （1119 articles）， only 3.1% of the studies were conducted by researchers from China （144 articles）. For the popular themes of the environmental factors in this field， the NFs of chemical water pollutants， tobacco smoke pollution， noise， endocrine disruptor was 5.62%， 3.38%， 2.88%， 1.33% respectively. For the congenital outcomes， the NFs of congenital abnormalities， fetal death， neoplasm， disorders of sex development and inborn genetic disease were 14.82%， 4.32%， 5.08%， 2.47% and 2.22%. For the related biological mechanisms， the NFs of chromosome aberration， mutation and maternal-fetal exchange were 7.95%， 3.92% and 4.14%. Conclusion The study presents a data-based overview of the issues in field of environmental factors & congenital diseases， and concludes the popular themes in the environmental factors， the congenital outcomes， and the mechanisms， which can provide reference for future research.

[Key words] Environmental factor； Congenital disease； Bibliometric analysis

出生缺陷是指胎兒在出生時、出生前存在的或在出生后早期內出現的結構畸形、功能或代謝異常[1]。《中國出生缺陷防冶報告（2012）》統(tǒng)計數據顯示，我國每年新增出生缺陷患兒數量大約是90萬例，造成較為嚴重的經濟負擔和社會負擔[2]。隨著二孩政策的放開，高齡產婦比例將會大幅上升，預計我國出生缺陷患兒數量會進一步升高，出生缺陷相關研究已成為重要科研領域，在國內學界廣泛關注[3]。越來越多的研究表明，出生缺陷的發(fā)生與較為復雜的環(huán)境因素暴露有關[4-6]，但由于環(huán)境因素和出生缺陷的多樣性以及其中較為復雜的多因素間協同作用和環(huán)境-基因間交互作用，至今仍未有研究較為全面地闡明該領域中主要環(huán)境危險因素、出生缺陷類型及其潛在生物學機制。既往環(huán)境因素與出生缺陷關系領域綜合評述多基于專家智慧判斷對其中的部分領域進行評述，較少有宏觀的該領域綜合分析，且傳統(tǒng)綜合評述受專家所閱讀文獻量和知識面的局限，未有定量的依據和判斷[5，7-9]，而基于文獻計量學方法的計量分析可為復雜研究領域綜合判斷提供定量的依據和更為全面的綜合視角[10]。本研究首次嘗試采用文獻計量學方法綜合分析當前國際該領域的研究論文，綜合量化分析環(huán)境因素與出生缺陷關系領域主要研究特點、熱點研究領域和發(fā)展趨勢，從計量學角度為該領域的重點主題和發(fā)展趨勢的識別提供量化依據，為今后該領域研究提供重要參考。

1 資料與方法

1.1 論文數據庫的構建

文獻的檢索與采集選自美國國家醫(yī)學圖書館建立的PubMed/Medline數據庫。PubMed數據庫是國際生命科學和生物醫(yī)學領域權威數據庫，收錄了全球最為廣泛的同行評議論文的題錄信息，并編制了較為完整的醫(yī)學主題詞表（MeSH）用于論文內容的標引的索引。

論文檢索：采用主題詞（MeSH詞）檢索法檢索數據庫中出生缺陷與環(huán)境污染領域研究論文（research article，檢索時間2017/1/18）。檢索策略=（檢索字段Ⅰ）AND（檢索字段Ⅱ）；檢索字段Ⅰ="Congenital， Hereditary， and Neonatal Diseases and Abnormalities"[Mesh]檢索字段Ⅱ="Environmental Pollution"[Mesh] OR "Environmental Pollutants"[Mesh]；限制字段（Filters）= Journal Article；English。首次檢索共檢索得到論文5341篇。

數據庫構建及篩選：將首次檢索得到的5341篇論文題錄信息和MeSH主題詞下載，采用Thomson Data Analyzer計量分析軟件（TDA version 3.0，Thomson Reuters Co.，NY）導入并構建文獻數據庫。TDA軟件可用于文獻題錄信息的批量管理和部分量化分析。

1.2 文獻計量

文獻庫的去重和清洗：使用TDA軟件對文獻庫中重復信息進行去重，并刪除職業(yè)特殊環(huán)境標引的論文（以MeSH詞“Occupational Exposure”“Occupational Diseases”“Air Pollutants，Occupational”“Occupations”“Occupational Medicine”標引，合計654篇），形成一個由4687篇研究論文題錄信息和3771個MeSH主題詞（排除詞頻為1的極低頻主題詞2757個）的文獻數據庫，用于本研究計量分析。

研究特點計量分析：環(huán)境因素與出生缺陷關系領域研究的總體特點主要通過對文獻庫論文的題錄信息（出版年、期刊名、作者、地址/國家、地址/機構）進行定量分析獲得。將MeSH詞中反映研究對象和研究方法的主題詞標引選出，用于該領域研究設計特點分析。

逐一解讀詞頻≥10的主題詞（共計820個，總計詞頻占所有主題詞詞頻的82.8%），并將其分類至環(huán)境因素、出生缺陷健康終點、生物機制3類中。采用主題詞頻次標化法和單因素回歸分析的方法進行熱點主題識別和趨勢分析。

1.3 統(tǒng)計學方法

將1962～2016年，55年間MeSH主題詞進行詞頻標化（1961年前論文數僅為28篇，由于數量分散不納入主題趨勢研究）。標化方法為各主題詞年度詞頻數（年度所有論文中以該主題詞標注的總論文數）除以對應年度總論文數。標化詞頻（normalized frequency，NF）可有效反映該主題詞在該時間段的相對重要性，從而排除由于論文基數量的增加導致的頻數本身的增加。以主題詞55年平均NF為反映其在該領域的重要（關注）程度的指標，用于熱點主題的識別。量化計算采用Excel（Microsoft Co.，WA）軟件。

研究主題趨勢的分析方法為將1962～2016年劃分為11個時間段（5年為1個時間段，共55年），用MeSH主題詞5年平均NF與對應時間點做線性回歸，通過計算回歸系數（b）及回歸方程顯著性檢驗（F檢驗）的P值，以反映主題詞研究熱度的變化趨勢；設定b > 0且P < 0.05的為顯著升高趨勢，b < 0且P < 0.05為顯著降低趨勢。回歸分析采用SAS 9.1.3（SAS Institute Inc.，NC）軟件。根據主題詞的5年平均NF和既往55年間變化趨勢，分別識別分析環(huán)境因素、出生缺陷健康終點和相關生物機制3類中的熱點主題和變化趨勢。

2 結果

2.1 總體研究特點

環(huán)境因素與出生缺陷關系領域相關研究論文共4687篇，發(fā)表時間分布如圖1所示（圖中時間段為1962～2016年，此外1946～1961年28篇），隨時間整體呈上升趨勢，研究活躍度逐漸升高，相關研究多集中于近20年（自1997年至今共有3085篇相關研究），占該領域研究總量的65.8%。

研究方法設計方面，72.2%的是人群研究（以human標注的文章共3384篇）；其中有9.9%的研究為病例-對照研究（以case-control studies標注的文章共336篇），6.1%的研究為隊列研究（以cohort study標注的文章共208篇），2.5%的研究為橫斷面研究（以cross-sectional studies標注的文章共86篇），回顧性研究（以retrospective studies標注）多于前瞻性研究（以prospective studies標注）設計（209比149篇）。該領域研究論文主要刊載在《環(huán)境健康展望雜志》（《Environmental Health Perspectives》）126篇，占比2.7%；《出生缺陷研究雜志》（臨床和分子畸形）（《Birth Defects Res A Clin Mol Teratol》）96篇，占比2.0%；《生殖毒理學雜志》（《Reprod Toxicol》）95篇，占比2.0%；《畸形學雜志》（《Teratology》）73篇，占比1.6%。來自美國、英國、日本的學者分別發(fā)表論文1119、242、188篇，占總數的23.9%、5.2%、4.0%，中國研究者參與研究論文共144篇，占總研究論文3.1%，排名第4位，我國在該研究領域較薄弱（圖2）。美國學者在該領域開展了大量的研究工作，其中托馬斯杰斐遜大學Dr. Brent，RL；加利福尼亞大學Dr. Shaw，Gary M；愛荷華大學的Dr. Romitti，Paul A；北卡羅來納大學Dr. Langlois，Peter H；斯坦福大學Dr. Carmichael，Suzan L等是該領域主要研究者，發(fā)表研究論文分別為27、27、20、20、19篇。

2.2 熱點主題與趨勢分析

環(huán)境因素與出生缺陷關系領域研究中主要關注的環(huán)境因素、出生缺陷健康終點和生物機制3方面的主題及其研究趨勢，見表1～3。

2.2.1 與出生缺陷相關的主要環(huán)境因素 與出生缺陷相關的主要環(huán)境因素包括水污染、空氣污染、物理因素、內分泌干擾物、化學藥物、重金屬、生物因素和其他有機物8類（按照主題詞詞頻排序）。

水化學物污染（NF=5.62%）和以三鹵甲烷（NF=0.18%）為代表的鹵化消毒副產物是該領域最為關注的水污染物，且呈顯著升高趨勢（b > 0，P < 0.05）?？諝馕廴痉矫妫瑹煵荩∟F=3.38%）及尼古?。∟F=0.35%）、可鐵寧（NF=0.27%）等煙草主要污染物相關研究是主要的研究主題，相關研究呈升高趨勢（b > 0，P < 0.05）。普通空氣污染物（NF=2.89%），主要包括灰塵（NF=0.69%）、二氧化硫（NF=0.59%），其他如顆粒物（NF=0.53%）、臭氧（NF=0.46%）、二氧化氮（NF=0.37%）與出生缺陷關系研究也呈升高趨勢（b > 0，P < 0.05）。以噪音和電離輻射為代表的物理因素對出生缺陷的影響的相關研究呈逐漸下降趨勢，但其中噪聲（NF=2.88%）、X射線（NF=1.91%）、γ射線（NF=1.66%）、紫外線（NF=1.01%）等因素與出生缺陷相關性研究仍有較高的關注度，其中，放射性成像和放射性治療是主要的輻射暴露途徑。環(huán)境內分泌干擾物與出生缺陷的相關研究逐漸升高趨勢，以多氯聯苯、二英、有機農藥類（殺蟲劑、除草劑、DDT）、類固醇類（己烯雌酚、非甾體類雌激素、雌二醇、己烯雌二醇等）、酚類、金屬化合物類（三丁基錫、有機錫類）、酸酯類（酞酸丁二酯）、氟碳化合物等為代表的環(huán)境雌激素樣物質對生殖發(fā)育關系影響研究總體呈顯著升高趨勢（b > 0，P < 0.05）?；瘜W藥物暴露導致的出生缺陷相關研究是該領域重要的研究主題，其中最為關注的是抗腫瘤藥和抗生素類藥物（NF=1.55%、0.78%）。反應停導致的出生缺陷相關研究呈下降趨勢（b < 0，P=0.05），而丙戊酸類藥物和非甾體類抗炎藥導致的出生缺陷相關性研究呈顯著升高趨勢，當引起關注（b > 0，P < 0.05）。以鉛（NF=1.40%）、汞（NF=1.02%）、鎘（NF=0.76%）、砷（NF=0.58%）為代表的重金屬類與出生缺陷關系研究也保持一定程度的關注度，其中，汞與出生缺陷關系研究呈下降趨勢（b < 0，P < 0.05）。生物因素相關研究也逐漸增多，其中過敏原、弓形蟲相關研究呈顯著升高趨勢（b > 0，P < 0.05）。第8類為其他有機物質，主要包括乙醇和甲苯等有機溶劑類，其中飲酒、乙醇對出生缺陷影響相關研究呈逐漸升高趨勢（b > 0，P < 0.05）。見表1。

2.2.2 主要出生缺陷健康終點 環(huán)境因素相關的出生缺陷主要包括先天畸形、不良妊娠結局、腫瘤、內分泌功能紊亂、先天性基因病、神經精神系統(tǒng)疾病、呼吸系統(tǒng)疾病、嬰幼兒發(fā)育障礙、寄生蟲疾病等10類主要健康終點。

先天畸形是環(huán)境因素導致的最為重要的出生缺陷類型，其中，先天性心臟缺陷（NF=2.67%）、腭裂（NF=2.46%）、多發(fā)性畸形（NF=1.93%）、神經管畸形（NF=1.69%）、唇裂（NF=1.36%）、小頭畸形（NF=1.26%）等是較為重要的畸形類型，相關研究總體呈顯著升高趨勢（b > 0，P < 0.05）。環(huán)境因素與脊柱側凸相關性研究呈逐漸下降趨勢（NF=1.06%，b < 0，P < 0.05）。在不良妊娠結局方面，死胎、胎兒生長遲緩、自發(fā)性流產、低體重兒、早產兒與環(huán)境因素相關性研究最為關注，NF值分別為4.32%、3.36%、2.47%、1.66%和1.17%，且總體呈顯著升高趨勢（b > 0，P < 0.05）。此外，雖然極嬰兒猝死、低體重兒和死產相關研究較少，但呈顯著升高趨勢（b > 0，P < 0.05），未來應重點關注。腫瘤是環(huán)境因素暴露相關的出生缺陷中重要疾病類型（NF=5.08%），其中，腎母細胞瘤、腎癌和白血病相關主題研究較多（NF=2.70%、1.65%、1.41%），但總體呈下降趨勢（b < 0，P < 0.05）。內分泌系統(tǒng)功能紊亂是環(huán)境因素相關出生缺陷研究的重要話題，其中性發(fā)育混亂受關注程度最高，環(huán)境因素與隱睪癥、性腺發(fā)育不全、生殖系統(tǒng)畸形等相關研究呈顯著升高趨勢（b > 0，P < 0.05）。環(huán)境因素暴露相關先天性基因病研究持續(xù)呈較高關注度，其中先天性代謝異常、著色性干皮癥是該領域較為重要的研究話題（NF=0.89%、0.69%）。神經/精神系統(tǒng)疾病方面，唐氏綜合征相關研究持續(xù)具有較高關注度（NF=2.03%），胎兒酒精綜合征和新生兒戒斷綜合征相關研究呈升高趨勢（b > 0，P < 0.05），智力障礙和腦部疾病相關研究呈下降趨勢（b < 0，P < 0.05）。呼吸系統(tǒng)疾病方面，哮喘、支氣管發(fā)育不良、過敏性鼻炎等相關主題研究呈升高趨勢（b > 0，P < 0.05），其中，哮喘的關注度最高（NF=2.17%）。妊娠期暴露滯后效應的研究具有持續(xù)較高的關注度，且呈升高趨勢（NF=6.75%，b > 0，P < 0.05），其中生長障礙和發(fā)育障礙是重要的研究主題（NF=0.57%、0.47%），發(fā)育障礙相關研究呈顯著升高趨勢（b > 0，P < 0.05）。寄生蟲病方面，先天性弓形蟲病是研究較多的領域（NF=0.51%）。環(huán)境因素相關其他出生缺陷類疾病還包括放射性損傷（NF=19.26%）、放射致畸（NF=13.01%）等重點主題。見表2。

2.2.3 環(huán)境因素與出生缺陷關系生物機制 環(huán)境因素所致出生缺陷相關生物機制主要包括4方面：第1類是遺傳物質損傷與基因表達異常，研究最多的是染色體畸變和染色體異常，NF較高分別為7.95%、6.12%，其他主題詞如基因突變、DNA損傷、DNA甲基化相關表觀遺傳學改變、基因表達調節(jié)等相關機制研究總體呈顯著升高趨勢（b > 0，P < 0.05）。第2類生物學機制是母嬰交換，NF較高為4.14%。第3類機制是內分泌系統(tǒng)，其中下丘腦-垂體系統(tǒng)呈顯著升高趨勢（NF=0.15%，b > 0，P < 0.05）。凋亡、細胞死亡、炎癥、氧化應激等普遍存在但非特異性生物機制為第4類，相關研究總體呈顯著升高趨勢（b > 0，P < 0.05）。見表3。

3 討論

文獻計量學是信息科學、情報學研究領域較為成熟的研究方法，采用定量和統(tǒng)計學方法分析特定領域既往研究論文的題錄信息和內容信息（主題詞、摘要、全文等），為宏觀把握一個領域的熱點和趨勢提供重要的量化依據[10]。與傳統(tǒng)系統(tǒng)綜述的區(qū)別在于，傳統(tǒng)系統(tǒng)綜述主要依賴專家智慧、基于大量文獻學習后的定性判斷和總結，具有宏觀定性的特點；文獻計量學主要依賴量化計量結果、輔以專家定性判斷對某一宏觀領域研究熱點和趨勢進行判斷，具有宏觀定量的特點[11-13]。另一方面，與同屬于計量分析的Meta分析的區(qū)別在于，Meta分析僅用于單一因果指標定量分析，而文獻計量用于宏觀領域的定量分析[14]。文獻計量學分析主要為研究者提供基于定量分析的特定領域的宏觀特點、熱點主題及其主要發(fā)展趨勢，并且已廣泛用于多領域的分析，如生態(tài)學領域[15]、精神病學研究[16]、診斷學[17]、抗生素研究[18]、城市健康[14]等諸多領域。文獻計量學主題分析基于如下理論，即某研究領域出現新的研究點或該研究點逐漸被成為研究熱點或者被更多的人關注和研究，其對應的MeSH主題詞的頻數/占比就會相應升高，反之則對應的MeSH主題詞的頻數/占比就會相應降低。因此，采用主題詞詞頻或詞頻占比分析和趨勢分析的方法可研究某宏觀領域中熱點主題及其變化趨勢。

本研究采用文獻計量的方法，綜合既往國際相關論文進行量化分析，較為全面、定量分析了環(huán)境因素與出生缺陷關系研究論文的錄信息和主題詞，并采用詞頻標化法和單因素回歸的方法進行了熱點主題詞的識別和趨勢性檢驗。

綜合本研究結果，1946～2016年的71年中，環(huán)境因素與出生缺陷關系研究呈逐漸升高趨勢，65.8%的研究集中于近20年，未來將成為熱點研究領域，其中72.2%的研究為人群研究證據。本研究首次基于定量的分析，總結歸納了環(huán)境因素與出生缺陷關系領域的熱點研究主題，主要包括水污染、空氣污染、物理因素、內分泌干擾物、化學藥物、重金屬、生物因素等8類環(huán)境因素；先天畸形、不良妊娠結局、腫瘤、內分泌系統(tǒng)紊亂、先天性基因病等10類出生缺陷健康終點；以及包括遺傳物質損傷與基因表達、母嬰交換在內的4方面的相關生物機制。既往的相關研究都有不同的角度對本研究的結論予以佐證[6，19-20]。

本研究可能存在的局限性在于基于主題詞的熱點解讀可能存才的片面性和不精確的問題，未來相關研究應聚焦主題詞間關聯度的研究以及基于高度關聯主題詞簇的熱點識別相關研究。

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（收稿日期：2017-01-15 本文編輯：程 銘）