1例長期服用華法林患者圍術期抗凝策略并文獻復習

張強　潘一濱　葉孫送

[摘要] 臨床過程中遇到1例特殊患者，為心臟瓣膜置換術后，需要長期服用華法林抗凝，同時患有缺鐵性貧血及高血壓病。入院后，擬行手術治療，為完善治療，請臨床藥師及內科醫師參與制訂圍術期抗凝策略及內科疾病治療計劃。患者手術順利，術中無明顯出血，術后無血栓栓塞及明顯出血情況發生，血壓平穩。術后1周內患者順利出院，隨訪至術后9個月，患者病情穩定，未出現出血癥狀。因病例特殊，故予以分享，同時就臨床醫師較為關注的抗凝問題進行重點文獻回顧分析及討論。

[關鍵詞] 華法林；圍術期；橋接；肝素；抗凝藥；便血；混合痔

[中圖分類號] R969.3 [文獻標識碼] A [文章編號] 1673-7210（2017）05（c）-0167-03

[Abstract] Clinical pharmacists and clinicians help to analyze and develop practical strategy for 1 case of patient with iron deficiency anemia and high blood pressure， and with long-term oral taking history of Warfarin after heart valve replacement surgery. During the process of operation， no obvious bleeding happened， no thromboembolism and bleeding occured， and high blood pressure is stable after operation. Patient has discharged within a week， followed up to 9 months， the patient is in stable condition and has no hemorrhage symptom. According to review of the literatures， the choice of Warfarin in perioperative period is analyzed.

[Key words] Warfarin； Perioperative period； Bridge； Heparin； Anticoagulant； Hematochezia； Mixed hemorrhoids

風濕性心臟病在心臟部位最主要的病理變化之一是心臟瓣膜疾病（cardiac valve disease，CVD），心臟瓣膜關閉不全或狹窄，引起不同的癥狀，如呼吸困難、咳嗽、咳血、聲音沙啞、吞咽困難、水腫、右心衰竭、心絞痛，甚至暈厥等，不同程度影響著患者的生活和工作，對于癥狀嚴重的患者，臨床上常采用心臟瓣膜置換術（heart valve replacement surgery，HVRS）來解決這一問題[1-2]。近幾年來，隨著疾病譜、死亡譜的改變和醫學技術的不斷發展，HVRS患者越來越多。HVRS是由生物工程制作的人工生物瓣膜或用合成材料制成的人工機械瓣膜替換病變瓣膜的手術。生物瓣膜因良好的血流動力學特性而血栓發生率低，但使用壽命短，很多患者面臨二次手術的選擇。機械瓣因較高的耐力及持久性等特點，臨床應用廣泛，但是患者需要長期服用抗凝藥物，若抗凝藥物應用不合理，有發血栓栓塞和出血的可能性，甚至造成嚴重后果，影響患者的工作和生活質量[3]。多數內科醫師在抗凝藥物應用方面比外科醫師具有明顯優勢，而國內經驗逐漸豐富的臨床藥師也在發揮著越來越重要的作用。因此，臨床藥師參與指導臨床用藥，內科醫師與外科醫師聯合協作，能夠很大程度上彌補相互之間的不足之處，保證患者及醫療安全。筆者擬介紹臨床藥師及內科醫師參與1例HVRS術后長期服用華法林的患者圍術期抗凝策略制訂，并對相關文獻進行回顧分析。

1 病例資料

患者，女，47歲。因“反復便血4月，加重2周”于2016年4月26日收入上海中醫藥大學附屬龍華醫院（以下簡稱“我院”）肛腸科治療。患者2004年于南京某三甲醫院內科診斷為風濕性心臟瓣膜病，同年在該院行主動脈瓣及二尖瓣瓣膜置換術治療。術后內科醫師予以長期服用華法林抗凝治療，并定期監測國際標準化比率（international normalized ratio，INR）。因病情穩定，患者目前隔天服用華法林1粒（2.5 mg），門診定期隨訪，監測INR。患者4個月前無明顯誘因下出現大便便血，便血顏色鮮紅，早期為手紙染血，無明顯肛門疼痛。平素大便每日1次，質軟成形，無明顯大便困難，大便無黏液膿血，便后無肛門塊物脫出，無明顯潮熱盜汗，無明顯腹脹腹痛等。曾至南京另一三甲醫院肛腸科門診就診，診斷為“混合痔，便血”。因患者長期服用華法林抗凝，門診醫生擔心術后出血而未行手術治療，予以藥物外用保守治療（具體藥物不詳），癥狀未能明顯改善。2周前，患者大便便血加重，以滴血為主，偶有噴射狀出血，顏色淡紅，每日大便后均有便血，伴有肛門墜脹不適，無明顯肛門疼痛，無肛門塊物脫出，自覺乏力明顯，食欲較差，嚴重影響生活和工作。患者為尋求手術治療，故來我院肛腸科門診就診，由門診醫生收入院治療。患者患有高血壓病5年余，血壓最高170/100 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），服用卡托普利（每天1粒）治療，血壓穩定。入院肛腸科專科檢查：（膀胱截石位）視診：12-1點位肛緣皮贅增生；觸診：未觸及明顯異常；肛指檢查：齒線上3、7、11點位及柔軟包塊，指套染血，色淡紅，未觸及硬質腫塊；肛門鏡檢查：11點位齒線上直腸黏膜充血隆起明顯，黏膜表面糜爛，滲血明顯。入院檢查，白細胞：5.47×109/L，中性粒細胞：64.0%，紅細胞：3.84×1012/L，血紅蛋白：66 g/L，血小板：297.47×109/L。其余相關檢查均正常。入院診斷為：①混合痔；②便血；③心臟瓣膜置換術后；④缺鐵性貧血；⑤高血壓病3級，很高危。

2 病情分析及治療過程

因患者病情需長期抗凝治療，圍術期也不例外，術后存在出血風險。為降低術后出血，需要調整抗凝藥物，術后存在血栓形成風險。為保證醫療安全，采取措施如下：①減少手術創傷，降低術后出血風險，結合患者專科檢查，采用消痔靈硬化注射治療，治療出血癥狀；②請臨床藥師和心臟科醫師會診，制訂圍術期抗凝方案。

根據會診建議，結合患者病情，制訂圍術期抗凝及治療方案如下：①每日監測血壓情況，降低因高血壓導致術后傷口血腫或出血的可能性；②針對患者貧血情況，予以手術治療內痔，消除出血病因，同時予以服用琥珀酸亞鐵，糾正貧血；③患者目前華法林服用方案為隔天1粒，4月25日已經服用1粒，4月26日以及手術當天停服華法林。

術前1 d（4月26日）相關檢查：血漿抗凝血酶活性：107%，纖維蛋白降解產物：1.3 UG/mL，纖維蛋白原：2.4 g/L，凝血酶原時間：22.7 s，時間比率：2.02，標準化比率（INR）：1.92，活化部分凝血活酶：39.2 s，凝血酶時間：16.1 s。因患者INR≥1.5，考慮到華法林半衰期長，作用持久[4]，故術前未予以任何抗凝措施。4月27日在局麻下為患者行消痔靈內痔硬化注射術，術中采用消痔靈4步注射法，治療11點位內痔，手術順利。術后予以半流質飲食，延遲解大便時間，減少對傷口的刺激，患者術后12 h內觀察傷口無明顯出血，故予以低分子肝素0.4 mL臨時皮下肌注進行“橋接”治療[5]，預防血栓形成。術后第1天（4月28日），復查出凝血指標：血漿抗凝血酶活性：74%，纖維蛋白降解產物：1.5 UG/mL，纖維蛋白原：2.7 g/L，凝血酶原時間：19.5 s，時間比率：1.7，INR：1.73，活化部分凝血活酶：38 s，凝血酶時間：16.6 s。患者情況穩定，傷口損傷小且無明顯出血，故予以華法林1.25 mg服用，每天1次，予以低分子肝素0.4 mL皮下肌注，連續肌注3 d。術后第2天（4月29日），復查出凝血指標：血漿抗凝血酶活性：69%，纖維蛋白降解產物：1.0 UG/mL，纖維蛋白原：2.6 g/L，凝血酶原時間：18.4 s，時間比率：1.6，INR：1.63，活化部分凝血活酶：41.1 s，凝血酶時間：16.9 s。華法林及低分子肝素用法同上。術后第2天（4月29日）解大便兩次，均無明顯出血，當天順利出院。出院后每3個月隨訪1次，至今隨訪9個月余，患者排便正常，未再出現便血。

3 討論

本文中報道的病例在臨床中非個案，相信很多外科醫生遇到過類似的情況[6]，也有過類似的疑惑：如何既能解決患者痛苦，又能防止術后出血和血栓形成？筆者查詢了近5年圍術期抗凝相關文獻，現進行簡單回顧：目前抗凝藥物包括肝素、低分子肝素、華法林、利伐沙班、磺達肝癸鈉、來匹盧定、阿加曲班等。雖然新型抗凝藥物不斷出現，并且多項實驗研究證實其優越性，但是國內醫生還是傾向于應用華法林等傳統抗凝藥物。其中，華法林因療效穩定、可靠[7]是首選的抗凝藥物[8]。華法林為維生素K拮抗劑，其通過抑制還原型二硫蘇糖醇與氧化型二硫蘇糖醇的相互轉變，阻礙了依賴維生素K凝血因子對維生素K的利用，抑制了凝血酶原、因子Ⅶ、因子Ⅸ和因子Ⅹ的生理合成，引起凝血酶原時間延長而起到抗凝作用。華法林可口服，口服吸收率為100%，吸收后60～90 min后達到血藥高峰，半衰期為36 h，與蛋白結合率高，藥效穩定，故在臨床上應用廣泛，如HVRS術后抗凝[9]等。值得指出的是：如果臨床要求迅速發揮作用又需長期保護低凝狀態的患者，一般可以先用3～5 d肝素，同時并用口服華法林，停用肝素時，恰好華法林已經發揮抗凝作用，此時可完全改用口服華法林維持療效[10]。臨床觀察到長期應用華法林有出血風險[11-12]，所以在患者應用華法林的過程中，需要定期規范監測INR[13]。有文獻報道建議心臟機械瓣膜置換術后患者INR在值1.5～2.5區間內較為安全[14]，對于手術患者而言，INR≥2.0術中出血風險高，INR<1.5則相對安全[15]。如果該類患者亟需手術，但出血風險較高（INR值≥2.0），可暫時停用華法林而降低INR值，同時需要有合理的防范措施防止血栓形成，這時可應用肝素進行“橋接”[16]。臨床上常應用較為安全的低分子肝素[17-19]“橋接”，低分子質量肝素皮下注射吸收完全，生物利用度高達90%，半衰期較長，為3～5 h，血小板減少癥發生率較低（約0.1%），不良反應小，一般不需要實驗室監測凝血指標。臨床用于預防術后血栓栓塞、深靜脈血栓形成、肺栓塞、末梢血管病變等，療效肯定。有文章報道指出，盡管應用低分子肝素“橋接”抗凝治簡便快捷，但在術后盡快恢復口服華法林，更為安全、適宜、有效[20]。

4 總結

臨床藥師在臨床藥物分析和安全用藥中扮演著重要角色，內科醫師在內科疾病的診療方面具有豐富經驗。隨著疾病譜、死亡譜的改變，慢性病成為威脅人們健康的主要原因。同時，隨著醫學的發展，在診斷和治療復雜性、難治性疾病方面，多學科協作發揮著越來越重要的作用。本例患者為心臟瓣膜病置換術后，需要長期抗凝治療，因口服抗凝藥物，并發便血癥狀，癥狀加重，又造成貧血，影響生活和工作，故需要治療。外院就診時，醫生因不能停服抗凝藥物，考慮術后出血等并發癥而未予以手術治療，從某些方面，可見咨詢內科醫師的重要性。患者入住我院肛腸科后，科室根據患者病情，擬行內痔硬化注射術治療，同時請臨床藥師和內科醫師會診，結合患者病情，提供合理建議，制訂較為完善的圍術期治療策略，既解決了患者痛苦，又保證了醫療安全，同時也體現了臨床個體化治療的醫學思維[21]。

[參考文獻]

[1] 張登沈，梁貴友，劉達興，等.心臟瓣膜置換術后早期死亡原因及相關因素分析[J].臨床心血管病雜志，2015，31（8）：874-878.

[2] 胡海紅，高薇薇.心臟瓣膜置換患者術后華法林抗凝治療的護理[J].心腦血管病防治，2015，15（4）：350-351.

[3] 吳西枝，姜麗萍，張林.華法林心臟瓣膜術后抗凝的依從性研究[J].中國臨床藥理學雜志，2015，31（9）：696-698.

[4] Harter K，Levine M，Henderson SO. Anticoagulation drug therapy：a review [J]. West J Emerg Med，2015，16（1）：11-17.

[5] 李曉端，宋紅艷.1例長期服用華法林患者圍手術期的抗凝策[J].中國藥師，2014，17（11）：1919-1921.

[6] Wysokinski WE，McBane RD，Daniels PR，et al. Periprocedural anticoagulation management of patients with nonvalvular atrial fibrillation [J]. Mayo Clin Proc，2008，83（6）：639-645.

[7] Almeida L，Falc？觔o A，Vazdasilva M，et al. Effect of nebicapone on the pharmacokinetics and pharmacodynamics of warfarin in healthy subjects [J]. Eur J Clin Pharmacol，2008， 64（10）：961-966.

[8] 王吉云.從《2016年歐洲房顫管理指南》看心房顫動腦卒中預防中的臨床問題.中國全科醫學，2017，20（2）：123-126.

[9] 張小飛，肖亦敏，程云閣，等.心臟機械瓣膜置換術后華法林低強度抗凝治療的臨床分析[J].中國胸心血管外科臨床雜志，2014，21（2）：270-271.

[10] 辛世杰，李璇.期抗凝藥物的分類與合理應用[J].中國實用外科雜志，2011，31（12）：1138-1140.

[11] Hull R，Hirsh J，Jay R，et al. Different intensities of oral anticoagulant therapy in the treatment of proximal-vein thrombosis [J]. N Engl J Med，1982，307（27）：1676-1681.

[12] 趙星宇，李冬松，劉建國.心臟瓣膜置換術后華法令抗凝致膝關節腔內出血一例報道[J].中華關節外科雜志：電子版，2015，9（3）：423-424.

[13] Seto AC，Kenyon K，Wittkowsky AK. Discrepancies in identification of major bleeding events in patients taking warfarin [J]. J Thromb Thrombolysis，2008，28（1）：1098-1103.

[14] 伍建國，戴明，唐鎧，等.心臟瓣膜置換術后華法林抗凝治療效果研究[J].中國臨床研究，2015，28（11）：1450-1452.

[15] Kearon C，Akl EA，Anthony J，et al. Antithrombotic therapy for VTE disease：Antithrombotic Therapy and Prevention of Thrombosis，9th ed：American College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines [J]. Chest，2012，141（Supplement）：e419S-e494S.

[16] 中華醫學會心血管病學分會，中國老年學學會心腦血管病專業委員會.華法林抗凝治療的中國專家共識[J].中華內科雜志，2013，52（1）：76-82.

[17] Montalescot G，Polle V，Collet JP，et al. Low molecular weight heparin after mechanical heart valve replacement [J]. Circulation，2000，101（10）：1083-1086.

[18] 李劍.關節置換院前持續抗栓患者圍手術期抗凝策略分析[J].現代診斷與治療，2014，25（20）：4766-4767.

[19] 符偉國，王利新.圍手術期靜脈血栓栓塞疾病診治爭議與共識[J].中國實用外科雜志，2015，35（1）：66-71.

[20] 綦小蓉，邊策，李黎，等.心臟瓣膜置換術后妊娠婦女圍手術期的抗凝管理[J].現代婦產科進展，2015，24（8）：565-568.

[21] 鄧昂，唐崑，孔旭東，等.1例肺栓塞患者圍手術期抗凝藥物治療分析及干預[J].臨床藥物治療雜志，2015，13（1）：65-69.

（收稿日期：2017-01-20 本文編輯：程 銘）