缺血修飾白蛋白、糖化白蛋白和糖化血紅蛋白與2型糖尿病合并視網膜病變的相關性研究

曹輝彩　王雅寧　張志強

[摘要] 目的 探討缺血修飾白蛋白（IMA）、糖化白蛋白（GA）和糖化血紅蛋白（HbA1c）對2型糖尿病患者合并視網膜病變的危險因素及相關性。 方法 收集2015年5月～2016年3月河北省保定市第一中心醫院（以下簡稱“我院”）內分泌科226例2型糖尿病患者，其中144例無視網膜病變者為無病變組，82例有視網膜病變者為病變組；同期收集我院健康體檢者120例為健康體檢組。分別檢測血清IMA、GA和HbA1c水平并進行分析。 結果 無病變組、病變組IMA、GA、HbA1c水平均高于健康體檢組，差異有統計學意義（P < 0.05）；病變組IMA、GA、HbA1c水平高于無病變組，差異有統計學意義（P < 0.05）。年齡是2型糖尿病合并視網膜病變的一個重要危險因素，隨年齡增長患病率增高。Logistic回歸分析發現GA、HbA1c是2型糖尿病患者合并視網膜病變的獨立危險因素，而IMA不是糖尿病視網膜病變的獨立危險因子。 結論 2型糖尿病患者血清IMA、GA、HbA1c水平升高是其合并視網膜病變的危險因素，定期檢測這些指標有助于尋求糖尿病性視網膜病變的早期干預、早期治療。

[關鍵詞] 糖化白蛋白；糖化血紅蛋白；缺血修飾白蛋白；2型糖尿病；視網膜病變

[中圖分類號] R587.1 [文獻標識碼] A [文章編號] 1673-7210（2017）05（c）-0072-04

[Abstract] Objective To explore risk factors and correlation of ischemia modified albumin （IMA）， glycosylated albumin （GA） and glycated hemoglobin A1c （HbA1c） on patients with type 2 diabetes mellitus and retinopathy. Methods 226 patients with type 2 diabetes mellitus in Endocrinology Department of the First Central Hospital of Baoding City in Hebei Province （"our hospital" for short ） from May 2015 to March 2016 were recruited. Among them， 144 patients without retinopathy as non-retinopathy group， 82 patients with retinopathy as retinopathy group. During the same period， 120 cases of health examination were collected as healthy examination group. The levels of IMA， GA， HbA1c were examined and analyzed. Results The levels of IMA， GA， HbA1c in non-retinopathy group and retinopathy group were significantly higher than those in healthy examination group， the differences were statistically significant （P < 0.05）. The levels of IMA， GA， HbA1c in retinopathy group were significantly higher than those in non-retinopathy group， the differences were statistically significant （P < 0.05）. Age is an important risk factor for type 2 diabetes mellitus with retinopathy， the morbidity increased with age. Logistic regression analysis showed that GA and HbA1c were independent risk factors for retinopathy in patients with type 2 diabetes mellitus， and IMA was not an independent risk factor for diabetic retinopathy. Conclusion The levels of IMA， GA and HbA1c increasing are risk factors of patients with type 2 diabetes mellitus combined with retinopathy. Routinely testing these indicators can help do earlier intervention and treatment in patients with diabetic retinopathy.

[Key words] Glycosylated albumin； Glycated hemoglobin A1c； Ischemia modified albumin； Type 2 diabetes mellitus； Retinopathy

2型糖尿病（type 2 diabetes mellitus，T2DM）多見于中老年人，是一種由于胰島素代謝紊亂導致血糖異常升高的疾病[1]。它的并發癥包括大血管病變和微血管病變等[2]。其中糖尿病視網膜病變（diabetic retionpathy，DR）是糖尿病微血管病變的重要表現，是微循環障礙所致的眼底特異性改變，也是造成成人失明的主要原因之一[3]。有研究表明，DR的發生、發展與高血糖有密不可分的關系，其發病機制之一是糖尿病可引起全身微血管發生病變，由于血管變化，毛細血管內皮細胞開始增殖，缺氧的網膜組織釋放出血管增殖物質，促使形成新生血管，進而導致出血、機化，而發生增殖性病變，同時會造成極其嚴重的不良后果。糖尿病早期，這種現象是可以糾正消失的。故治療DR的前提條件是控制好血糖。糖化血紅蛋白（HbA1c）一直作為評估血糖控制的首選診斷指標[4]，有報告HbA1c≥7%與DR發病風險相關[5]。另有相關研究證實，糖化白蛋白（glycated albumin，GA）能誘導視網膜外周細胞凋亡，可對視網膜神經造成直接損害。缺血修飾白蛋白（IMA）是近年來受到廣泛關注的缺血標志物，而IMA在T2DM視網膜病變中的研究報道較少。本研究通過檢測三組患者GA、HbA1c、IMA的水平并對其進行統計學分析，探討三者對2型DR的相關性。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2015年5月～2016年3月河北省保定市第一中心醫院（以下簡稱“我院”）內分泌科確診為T2DM的住院患者226例，根據是否合并視網膜病變將226例T2DM患者分為無病變組144例和病變組82例。其中無病變組中男65例、女79例，年齡43～84歲；病變組中男39例、女43例，年齡47～81歲。收集同期來我院體檢的健康體檢者120例。

T2DM診斷標準：依據1999年WHO糖尿病診斷標準[6]。

DR診斷標準：所有納入者均接受眼底檢查，DR診斷標準為出現以下任何表現之一：微血管瘤、眼底出血、軟性滲出灶、硬性滲出灶、新生血管形成、眼底激光光凝術后瘢痕[7]。

納入標準：T2DM患者接受眼底X線片檢查并有明確的眼底檢查結論且全身檢查無其他特殊病變，亦無其他眼病史。

排除標準：患有影響眼底X線片的疾病如白內障、眼底病變無法明確者、伴有嚴重的糖尿病急性并發癥如酮癥酸中毒。

1.2 方法

1.2.1 標本采集與處理 T2DM患者禁食至少8 h后清晨抽取空腹靜脈血3 mL；健康體檢者于清晨抽取空腹靜脈血3 mL，立即送檢驗科，離心后的血清標本保存于-40℃的低溫冰箱備用。

1.2.2 實驗室檢查 糖化白蛋白試劑、校準品及質控品均由寧波瑞源生物科技有限公司提供，批號分別為2015052301、20150602、20150602。血清白蛋白檢測校準品（批號：901UN）由英國朗道提供，GA（%）=GA/ALB×100%，其參考值為11%～16%；IMA試劑、配套校準品和質控品均有寧波美康生物科技有限公司提供，批號分別為20151417、20151210、20151129，本室其參考區間≥83.7 U/mL。檢測儀器均為日立7600全自動生化分析儀；HbA1c檢測采用高壓液相方法，檢測儀器為日本希森美康（Sysmex）全自動HbA1c分析儀及配套試劑，其參考值為4%～6.1%。以上所有實驗均在室內質控在控情況下檢測，實驗操作嚴格按照本室制訂的SOP文件進行。

1.3 統計學方法

采用SPSS 22.0統計軟件對數據進行分析和處理，計量資料以均數±標準差（x±s）表示，采用方差分析，計數資料采用χ2檢驗，危險因素采用Logistic回歸分析，以P < 0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 三組IMA、GA、HbA1c水平比較

無病變組、病變組IMA、GA、HbA1c水平均高于健康體檢組，差異有統計學意義（P < 0.05）；病變組IMA、GA、HbA1c水平高于無病變組，差異有統計學意義（P < 0.05）。

2.2 不同年齡段DR患病率比較

226例T2DM患者中視網膜病變的患病率為36.3%（82/226），其中男性所占的比率為47.6%（39/82），女性所占的比率為52.4%（43/82），兩者比較差異無統計學意義（χ2=17.600，P=0.105）。DR患者不同年齡段的患病率比較差異有統計學意義（P < 0.05）。見表2。

2.3 DR危險因素Logistic回歸分析結果

以IMA、GA、HbA1c為自變量，DR為因變量采用向后Wald法二元Logistic逐步回歸分析DR的危險因子。GA的回歸系數Waldχ2為44.199（P < 0.01），致DR的危險因子OR為1.488；HbA1c的Waldχ2為13.968（P < 0.05），OR為1.566。兩者均> 1。說明GA、HbA1c是DR的獨立危險因子；IMA的Waldχ2為0.807（P > 0.05），OR為0.990；說明IMA不是DR的獨立危險因子。

3 討論

糖尿病是由于胰島素分泌和/或作用缺陷引起的以血糖升高為特征的代謝性疾病。近年來，隨著社會經濟的發展，全球糖尿病患者日漸增多[8-12]。已成為繼心血管病和腫瘤之后第三位威脅人們健康和生命的非傳染性疾病。據資料統計，目前全球糖尿病患者已超過1.2億，我國糖尿病患者人群居世界第二，其發病率高達9.6%，我國患病人群中以T2DM為主，所占比例達到93.7%。T2DM患者大多無明顯“三多一少”癥，而往往在體檢或出現并發癥時才被發現患有糖尿病。同時糖尿病并發癥嚴重影響人類的生活質量，DR是糖尿病最嚴重的并發癥之一，主要以視網膜血管損害為主，是成人致盲眼病的首要病因[13-14]。最新糖尿病流行病學顯示目前全球將近4億糖尿病患者中約1/3存在視網膜病變或不同程度的糖尿病相關眼損[15]。因此，積極探求有效防治糖尿病及其并發癥的途徑和方法，已成為醫學界所面臨的一個急需解決的重大課題，是21世紀全球衛生保健的重要戰略任務之一，具有非常重大的意義。

本研究結果顯示GA、HbA1c都是DR的獨立危險因子，而IMA不是DR的獨立危險因子，具體結果如下。①GA與DR：GA是反映過去2～3周平均血糖水平的一項指標，而且血清GA測定采用血清GA濃度與血清白蛋白水平的百分比表示，從而排除了血清白蛋白水平的影響，檢測結果較糖化血清蛋白更準確[16]。有研究表明，GA能誘導視網膜外周細胞凋亡，對視網膜神經造成直接損害，GA還可通過血管內皮細胞的吞噬作用沉積于血管壁，激發血管炎性病變的發生，從而促進DR的發生及發展[17]。本研究采用酶法檢測GA，結果顯示，兩病變組GA水平均高于健康體檢組，差異有統計學意義；視網膜病變組水平高于無病變組，差異有統計學意義，而且通過Logistic回歸分析發現GA是DR發病的獨立危險因子。

②HbA1c與DR：HbA1c是血液葡萄糖通過非酶作用，經細胞膜與紅細胞內血紅蛋白結合的產物，人體內紅細胞的壽命是120 d，因此HbA1c水平可以反映糖尿病患者在檢測前120 d的平均血糖水平，而且與抽血時間，是否空腹，是否使用胰島素等因素無關。因此，國際糖尿病聯盟明確規定HbA1c是國際公認的糖尿病監控“金標準”。研究顯示，超過60%的T2DM患者的HbA1c控制不理想。HbA1c長期控制不穩定的影響是多方面的，它會改變紅細胞對氧的親和力，如果是眼睛內視網膜血管系統發生病變，則會引起視網膜病變。本研究結果顯示，無病變組和病變組HbA1c水平均高于對照組，差異有統計學意義，病變組HbA1c水平高于無病變組，差異有統計學意義。表明糖尿病患者HbA1c水平與視網膜病變的發生、發展風險呈明顯正相關。而且通過Logistic回歸分析發現HbA1c也是DR發病的獨立危險因子。

③IMA與DR：IMA是心肌缺血的理想標志物。在國外，已有大量的研究證明，IMA是反映心肌缺血早期的、靈敏的標志物，對于輔助診斷急性冠狀動脈綜合征及其危險分層有重要意義[18-19]。同時有研究發現，IMA可以有效反映機體氧化應激水平，因此用于糖尿病患者氧化應激損傷評估[19-20]。當機體遭受急性或慢性氧化應激損傷后，血清白蛋白N-末端會發生結構修飾，命名為IMA[21]。Kurban等[22]研究發現，IMA也可受糖脂代謝因素影響，T2DM患者血清IMA水平顯著高于正常人。Dahiya等[23]研究發現，T2DM患者多伴有糖代謝紊亂、血脂異常、高血壓、吸煙等動脈粥樣硬化危險因素，而這些危險因素從多方面促進動脈粥樣硬化的發生、發展，引起IMA水平異常。本研究結果顯示，雖然IMA不是DR的獨立危險因子，但是病變組IMA水平高于健康體檢組，病變組IMA水平高于無病變組，差異有統計學意義。提示T2DM患者血清IMA水平也可間接反映高血糖嚴重程度。而關于IMA引起T2DM患者視網膜病變的機制研究較少，有待進一步研究。

研究結果還顯示，隨著年齡的增長，糖尿病病程延長，DR發生率明顯增高，提示年齡是T2DM合并視網膜病變的一個重要危險因素。艾維等[24]也有相關報道。

綜上所述，T2DM患者血清IMA、GA、HbA1c水平的升高共同參與了其視網膜病變的發生和發展，定期檢測T2DM患者血清IMA、GA、HbA1c水平不僅有助于對糖尿病視網膜微血管異常危險因素的早期干預可能，而且有助于進一步探索T2DM患者合并視網膜病變的發病機制，尋求早期干預、早期治療的新方法。

[參考文獻]

[1] 張敏，劉清洋.廣東省東莞市橫瀝鎮居民2型糖尿病患者糖尿病視網膜病變危險因素分析[J].中華實驗眼科雜志，2014，32（1）：68-74.

[2] 謝田華，朱靖.無錫市濱湖區50歲以上人群糖尿病視網膜病變患病情況調查[J].中華眼底病雜志，2013，29（5）：495-498.

[3] Vidhya G，Anusha B. Diaretionpathy database-A gene database for diabetic retinopathy [J]. Bioinformation，2014， 10（4）：235-240.

[4] 王冬環，陳文祥，張傳寶，等.糖化血紅蛋白實驗室檢測指南[J].中國糖尿病雜志，2013，21（8）：673-678.

[5] 李娜，楊秀芬，鄧禹，等.2型糖尿病患者自我管理水平與糖尿病視網膜病變的相關性研究[J].中華眼科雜志，2013，49（6）：500-506.

[6] Alberti KG，Zimmet PZ. Definition，diagnosis and classification of diabetes mellitus and its complications. Part 1：diagnosis and classification of diabetes mellitus provisional report of a WHO consultation [J]. Diabet Med，1998，15（7）：539-553.

[7] 金春花，李連喜，李梅芳，等.新診斷2型糖尿病患者視網膜微血管異常的臨床特征及危險因素研究[J].中國全科醫學，2015，18（5）：493-497.

[8] 范國洽，郝慧斌，楊昱，等.2013版《中國2型糖尿病防治指南》解讀[J].中國臨床醫生雜志，2015，43（10）：92-94.

[9] 吳嵐，宋向欣，張宏武，等.血尿酸和空腹血糖受損與糖尿病相關性分析[J].中國醫藥，2015，10（4）：511-513.

[10] 廖方清，呂舜榮.2型糖尿病患者皮質醇與胰島素抵抗的相關性研究[J].中國當代醫藥，2016，23（28）：69-71.

[11] 李振山，孔倩倩，劉燕琳.酸漿果治療糖尿病研究進展[J].中國當代醫藥，2016，23（20）：18-20.

[12] 羅興燕.血清C肽與糖化血紅蛋白聯合檢測在糖尿病診斷中的應用[J].中國當代醫藥，2016，23（36）：145-147.

[13] 胡偉.2型糖尿病視網膜病變患者血清瘦素、脂聯素水平測定及其意義研究[J].中國臨床醫生雜志，2016，44（2）：37-41.

[14] 段彥華，楊春蘭，劉冰.糖尿病視網膜病變自動篩查方法研究進展[J].北京生物醫學工程，2016，35（3）：314-317.

[15] 章瑩，熊燕.糖尿病視網膜病變系統綜合性治療進展[J].實用醫學雜志，2016，32（11）：1729-1730.

[16] 唐菲菲，陳莉麗.糖化白蛋白的影響因素及應用[J].國際內分泌代謝雜志，2013，33（6）：398-401.

[17] 沙敏，石冬敏，王亞南，等.血清糖化白蛋白水平升高對糖尿病視網膜病變的診斷價值[J].微循環學雜志，2014， 24（4）：64-70.

[18] 吳衛華，易建華.冠心病生化標志物多項聯合檢測的互補效應探討[J].檢驗醫學，2012，27（5）：361-363.

[19] Bar-Or D，Lau E，Winkler JV. A novel assay for cobalt-albumin binding and its potential as a marker for myocardial ischemia-a preliminary report [J]. J Emerg Med，2000，19（4）：311-315.

[20] Korkmaz GG，Konukoglu D，Kurtulus EM，et al. Total antioxidant status and markers of oxidative stress in subjects with normal or impaired glucose regulation（IFG，IGT）in diabetic patients [J]. Scand J Clin Lab Invest，2013，73（8）：641-649.

[21] 孫華，郭玉珊，翟羽佳，等.缺血修飾性白蛋白指數與2型糖尿病合并早期腎病的關系[J].中國老年學雜志，2014，34（10）：5399-5400.

[22] Kurban S，Mehmetoglu L，Yerlikaya HF，et al. Effect of chronic regular exercise on serum ischemia modified albumin levels and oxidative stress in type 2 diabetes mellitus [J]. Endocr Res，2011，36（3）：116-123.

[23] Dahiya K，Aggarwal K，Seth S，et al. Type 2 diabetes mellitus without vascular complications and ischemia modified albumin [J]. Clin Lab，2010，56（5/6）：187-190.

[24] 艾維，楊云華，阮穎新，等.2型糖尿病患者視網膜病變與尿白蛋白肌酐比值的相關性研究[J].中國實驗診斷學雜志，2015，19（6）：906-909.

（收稿日期：2017-01-22 本文編輯：李亞聰）