替米沙坦對老年糖尿病合并高血壓患者血清網膜素、白細胞介素—18水平的影響

李兆雷+岳偉++王紅+孫薇++崔秋子++柴國祿

[摘要]目的 探討老年糖尿病（DM）合并高血壓（HT）患者血清網膜素（Omentin）、白細胞介素-17（IL-17）、IL-18水平的變化及其在老年DM合并HT發病中的可能作用，探討替米沙坦對老年DM合并HT患者血清Omentin、IL-17、IL-18水平的影響。方法 選擇2015年1月～2016年6月在我院治療的老年2型DM患者126例，將其分為兩組：合并HT老年 2型DM患者72例﹙合并HT DM組﹚，血壓正常老年2型DM患者54例﹙血壓正常DM組﹚，選擇同期我院體檢健康老年人30例為正常對照組﹙對照組﹚。檢測三組患者的血清Omentin、IL-17、IL-18水平，分析合并HT老年DM患者血清Omentin與IL-17、IL-18水平的關系及其在老年DM合并HT發病中的可能作用。觀察替米沙坦治療合并HT 老年DM組治療前后的血清Omentin、IL-17、IL-18水平的變化。結果 合并HT DM組的血清Omentin水平較血壓正常老年DM組降低，血清IL-17、IL-18水平較血壓正常老年DM組升高，差異均有統計學意義（P<0.01）。合并HT DM組的血清Omentin與IL-17、IL-18水平成明顯負相關（r=-0.527，r=-0.602，P<0.01）。合并HT老年DM組應用Telmisartan治療后較治療前血清Omentin水平升高，血清IL-17、IL-18水平降低，差異均有統計學意義（P<0.01）。結論 血清Omentin水平降低，IL-17、IL-18水平升高在老年DM合并HT的發病中發揮重要作用，替米沙坦治療老年DM合并HT可升高血清Omentin水平，降低患者血清IL-17、IL-18水平。

[關鍵詞]2型糖尿病；高血壓；網膜素；白細胞介素-17；白細胞介素-18

[中圖分類號] R587.1 [文獻標識碼] A [文章編號] 1674-4721（2017）05（b）-0052-04

Effect of Telmisartan on the level of serum Omentin and IL-18 in the aged diabetic patients with hypertesion

LI Zhao-lei1 YUE Wei1 WANG Hong1 SUN Wei1 CUI Qiu-zi1 CHAI Guo-l

1.Department of Internal Medcine，Jiamusi Orthopedic Hospital in Heilongjiang Province，Jiamusi 154002，China；2.Department of Endocrinology，the Fifth Clinical Hospital of Jiamusi University in Heilongjiang Province Jiamusi 154002，China

[Abstract]Objective To study the changes of serum Omentin，IL-17 and IL-18 level，to studay the possible effect of of serum Omentin ，IL-17 and IL-18 change in the develpment of hypertension，to investigate the effect of Telmisartan on the level of serum Omentin，IL-17 and IL-18 in the aged diabetic patients with hypertension.Methods 126 aged patients with type 2 diabetes mellitus were selected from January 2015 to June 2016 in our hospital，and they were divided into two group：72 cases of type 2 aged diabetic patients with hypertension （diabetic patients with hypertension group） and 54 cases of type 2 aged diabetic patients with normal blood pressure （diabetic patients with normal blood pressure group）.30 cases of normal aged individuals with physical examination during the same period were as the control group （control group）.The level of serum Omentin，IL-17 and IL-18 were measured in the three groups.The relatoinshp between the serum Omentin level and serum IL-17，IL-18 level were analyzed in the aged diabetic patients with hypertension.The change of seroum Omentin，IL-17and IL-18 level were investigated in the aged diabetic patients with hypertension after treatment with Telmisartan.Results Serum Omentin level in the aged diabetic patients with hypertension group was significantly lower than those in the diabetic patients with normal blood pressure group，the serum IL-17 and IL-18 level in the aged diabetic patients with hypertension group were significantly higher than those in the aged diabetic patients with normal blood pressure group，the differences were statistically significant （P<0.01）.A negtive correlation was found between serum Omentin level and serum IL-17，IL-18 level in the aged diabetic patients with hypertension group （r=-0.527，r=-0.602，P<0.01）.Serum Omentin level was significantly increased，the levels of IL-17 and IL-18 were significantly decreased after treatment with Telmisartan in the aged diabetic patients with hypertension group，the differences were statistically significant （P<0.01）.Conclusion The low serum level of Omentin and increased serum level of IL-17，IL-18 might play an important role in the development of hypertension in the aged diabetic patients.The serum Omentin level was significantly increased，the level of IL-17 and IL-18 were significantly decreased after treatment with Telmisartan in the aged diabetic patients with hypertension.

[Key words]Type 2 diabetic patient；Hypertension；Omentin；IL-17；IL-18

高血壓（hypertension，HT）是老年糖尿病（DM）常見的并發癥，是導致患者心、腦、腎等臟器損害，致死、致殘的主要原因，其發病機制至今仍不完全清楚。近年研究發現脂肪組織分泌的細胞因子[1]和炎性因子[2]參與HT發病。網膜素（Omentin）是新發現的由腹部網膜脂肪組織分泌的由313個氨基酸組成的多肽類激素，具有調節代謝、炎癥、免疫反應、改善胰島素抵抗（IR）等多種生物功能[3]。白細胞介素-17（IL-17）是由特異性Th17產生的前炎癥因子，白細胞介素-18（IL-18）是由單核巨噬細胞等炎癥細胞產生的多效促炎性細胞因子，與HT發病密切相關[2]。有關老年DM合并HT患者血清Omentin與IL-17、IL-18水平變化的關系及血管緊張素Ⅱ（AngⅡ）受體拮抗劑替米沙坦（Telmisartan）對其影響的研究國內外尚少報道。本研究測定血壓正常和合并HT老年 2型DM患者血清Omentin、IL-17、IL-18水平，探討血清Omentin與IL-17、IL-18水平變化的關系及替米沙坦對其的影響，闡明其在老年DM合并HT發病中的可能作用，為治療提供新的理論依據。

1 資料與方法

1.1 一般資料

按1999年WHO糖尿病診斷標準選擇2015年1月～2016年6月在我院治療的2型老年DM患者126例。根據2010年中國高血壓防治指南規定的高血壓診斷標準分為合并HT老年DM患者72例（合并HT DM組），男38例，女34例；年齡60～69歲，平均（66.13±5.86）歲；DM病程4～10年，平均（6.17±3.89）年；HT病程1～8年，平均（5.93±3.82）年，患者均排除繼發性高血壓，為初治或停用血管緊張素轉換酶抑制劑及AngⅡ受體拮抗劑等降血壓藥2周以上者。血壓正常2型老年DM患者54例（血壓正常DM組），男28例，女26例；年齡61～70歲，平均（65.89±4.97）歲；DM病程5～10年，平均（6.82±3.43）年。選取我院同期健康體檢無病老年人30例為健康對照組（對照組），男16例，女14例，年齡61～68歲，平均（65.64±5.13）歲。三組的性別、年齡、體質量指數差異無統計學意義（P>0.05），具有可比性。本研究經醫院倫理委員會通過，與研究對象簽署知情同意書。

1.2治療方法

全部DM患者均給予DM飲食，適當體育鍛煉，均應用口服降糖藥瑞格列奈（江蘇豪森藥業股份有限公司，國藥準字H20103637）1 mg，3次/d，血糖未達標者加服二甲雙胍（上海信誼天平有限公司，國藥準字H31020246）0.5 g，3次/d。合并HT老年DM組入院采血后給替米沙坦（Telmisartan，天津華均制藥有限公司，國藥準字H20051847），80 mg/d，治療4周。

1.3研究指標及檢測方法

全部受試者清晨平臥位測右上肢肱動脈血壓3次，每次間隔5 min，取平均值，計算平均動脈壓（MAP）=舒張壓+1/3脈壓。對照組、血壓正常老年DM組、合并HT老年 DM組治療前后，于空腹≥12 h后，晨采取肘靜脈血5 ml，離心20 min，取血清-70℃保存待測。血清Omentin、IL-17、IL-18測定采用雙抗體夾心酶聯免疫吸附法，Omentin試劑盒購于美國RD公司，IL-17、IL-18試劑盒購于上海瓦蘭生物科技有限公司。

1.4 統計學方法

采用SPSS 20.0軟件分析數據，計量資料以x±s表示，組間比較采用方差分析與q檢驗；兩指標間相互關系采用Pearson直線相關性分析，以P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1各組血清Omentin、IL-17、IL-18水平及血壓的比較

合并HT DM組的血清Omentin水平較血壓正常DM組降低、血壓正常DM組較對照組降低，合并HT DM組的血清IL-17、IL-18水平較血壓正常 DM組升高、血壓正常DM組較對照組升高（均P<0.01）。合并HT DM組的MAP較血壓正常DM組升高（P<0.01），血壓正常DM組與對照組比較差異無統計學意義（P>0.05）（表1）。

2.2 合并HT老年 DM患者血清Omentin、IL-17、IL-18、MAP間的相關性分析

合并HT老年 DM患者血清Omentin水平與患者MAP成明顯負相關（r=-0.589，P<0.01），血清IL-17、IL-18水平與患者MAP成明顯正相關（r=0.534，r=0.628，P<0.01），患者血清Omentin水平與IL-17、IL-18成明顯負相關（r=-0.527，r=-0.604，P<0.01）。

2.3 合并HT DM組患者治療前后MAP、血清Omentin、IL-17、IL-18水平的比較

合并HT老年 DM患者給予Telmisartan治療4周后，隨著血壓的降低，患者血清Omentin水平較治療前升高，血清IL-17、IL-18水平較治療前降低（P<0.01）。

3 討論

老年DM合并HT十分常見，其發病機制已成當今研究的熱點。近年來脂肪細胞因子Omentin在高血壓發病中的作用引起人們的關注[4]。本研究結果顯示，合并HT老年DM患者的血清Omentin水平較血壓正常老年DM患者降低，合并HT 老年DM患者血清Omentin水平與患者MAP成明顯負相關。合并HT老年DM患者經Telmisartan治療后隨著血清Omentin水平的升高，患者血壓降低，提示Omentin水平變化參與了老年DM合并HT發病的病理生理過程。老年DM患者血清Omentin水平降低導致患者血壓升高的可能機制：①Omentin通過促進一氧化氮合酶﹙eNOS﹚第1117位絲氨酸的磷酸化，促進血管內皮細胞產生一氧化氮（NO）[5]，NO具有促進血管舒張，抑制血小板聚集，抑制血管平滑肌細胞增殖等作用[6]，Omentin水平降低NO合成減少，外周血管收縮，血管平滑肌細胞增殖，循環阻力增加引起老年 DM患者血壓升高。②Omentin促進脂肪組織攝取葡萄糖，增強胰島素受體后信號通路中Akt B磷酸化，增強胰島素敏感性，血清Omentin水平降低引起胰島素敏感性降低、胰島素抵抗（IR）[7]。IR是HT發病的重要原因[8]，老年DM患者血清Omentin水平降低引發IR，使患者血壓升高。③Omentin通過抑制血小板生長因子BB，抑制NADPH氧化酶活性，阻斷P38/熱休克蛋白27信號通路，抑制平滑肌細胞增殖遷徙和血管重塑[9]。血清Omentin水平降低引起血管平滑肌細胞增殖，血管壁重構，管腔變狹循環阻力增加，導致老年DM患者發生HT。

本研究結果顯示，合并HT老年 DM患者的血清IL-17、IL-18水平較血壓正常老年DM患者明顯升高，合并HT老年 DM患者的血清Omentin與患者血清IL-17、IL-18水平成明顯負相關。經Telmisartan治療后隨著血清Omentin水平升高，IL-17、IL-18水平明顯降低，提示合并HT老年 DM患者血清Omentin水平變化影響患者血清IL-17、IL-18水平。IL-17、IL-18是人體內重要的炎癥介質。Omentin通過5′-AMP激活蛋白激酶（AMPK）促進eNOS磷酸化和NO的生成，抑制C-Jun N端激酶（JNK）的活化，抑制環加氧酶-2（COX-2）的表達，抑制炎癥反應[10]。Omentin還通過激活P38和阻斷細胞外信號調節蛋白激酶（ERK）/NF-κB途徑抑制TNF-α誘導的血管細胞黏附分子（VCAM-1）和細胞間黏附分子（ICAM-1）表達，抑制炎癥反應[11]。Omentin水平降低對炎癥反應的抑制作用減弱，使老年DM患者體內炎癥反應增強，導致血清IL-17、IL-18水平升高。高血壓是慢性低度炎癥性疾病[2]，IL-17通過NADPH氧化酶產生活性氧引起血管平滑肌炎癥[12]，IL-17激活RhoA/Rho激酶信號通路引起血管內皮功能紊亂，動脈粥樣硬化高血壓[13]。IL-18作用于血管內皮細胞，表達MHCⅡ類抗原細胞因子，促進下游炎癥因子IFN-γ、IL-2、IL-12分泌，擴大炎癥反應，使血管內皮舒血管物質產生減少，縮血管物質增加，血管壁增厚管腔狹窄[14]，循環阻力增加也使老年DM患者發生高血壓。本研究結果顯示，合并HT老年 DM患者的血清IL-17、IL-18水平與患者MAP成明顯正相關，提示血清IL-17、IL-18水平升高，炎癥反應增強是老年DM發生HT的另一重要原因。

老年DM合并HT患者經Telmisartan治療后患者血清Omentin水平升高，IL-17、IL-18水平降低，血壓恢復正常。Telmisartan影響老年DM合并HT患者血清Omentin水平的可能機制：①有研究證明，AngⅡ增加細胞內NADPH氧化酶活性使活性氧（ROS）過度生成，損傷PI3K、Akt等胰島素傳導分子的磷酸化，導致IR[15]，IR抑制Omentin的合成[16]，降低患者血清Omentin水平。Telmisartan為新型藥物結構比較特殊的AngⅡ受體拮抗劑，通過與ATⅠ受體結合阻斷AngⅡ對ATⅠ受體的激動作用，抑制減低AngⅡ的生物活性[17]，減輕IR，促進Omentin的合成分泌，提高合并HT老年DM患者血清Omentin水平。②體外實驗證明AngⅡ通過激活NF-κB引起腎小管上皮等組織細胞炎癥反應[18]，臨床研究證明抑制炎癥反應可提高患者血清Omentin水平[19]，Telmisartan抑制AngⅡ的生物活性，抑制炎癥反應，提高老年DM患者血清Omentin水平。

綜上所述，AngⅡ受體拮抗劑Telmisartan治療能提高合并HT老年DM患者血清Omentin水平，降低其血清IL-17、IL-18水平，減輕IR，抑制炎癥反應，降低患者合并HT老年DM患者血壓。本研究為應用Telmisartan治療老年DM合并HT提供新的理論依據。本研究也提示，提高患者血清Omentin水平，降低血清IL-17、IL-18等炎癥因子水平，可能成為防治老年DM合并HT的一條新思路。

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（收稿日期：2017-02-22 本文編輯：許俊琴）