原因不明復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的治療進展

郭允娟　韓海霞　鞏愛玲

[摘要]復(fù)發(fā)性流產(chǎn)是婦產(chǎn)科和生殖科常見的問題，其病因復(fù)雜多樣，其中有40%～50%屬于原因不明復(fù)發(fā)性流產(chǎn)（URSA）。因病因不明確，給患者帶來了身體和心理的傷害，是導(dǎo)致繼發(fā)性不孕癥的重要因素。關(guān)于URSA的治療是現(xiàn)階段的熱點和難點，目前針對URSA的治療有多種方法，本文對URSA的治療進行綜述。

[關(guān)鍵詞]原因不明復(fù)發(fā)性流產(chǎn)；治療進展；繼發(fā)性不孕癥

[中圖分類號] R714.21 [文獻標識碼] A [文章編號] 1674-4721（2017）05（a）-0017-03

[Abstract]Recurrent spontaneous abortion was the normal promble of the obstetrics and gynecology，it′s pathogensis was complicated and various，between forty percent and fifty percent was unexplained recurrent spontaneous abortion.Beacuse the cause was not clear，the patients suffered great physical and psychological harm，then it became the main factor of secondary infertility.About the treatment of URSA was the hotspot and difficulty in the present stage for the treatment of URSA has a variety of methods， this paper summarized the progress on treatment of URSA.

[Key words]Unexplained recurrent spontaneous abortion；Progress of treatment；Secondary infertility

復(fù)發(fā)性流產(chǎn)是指與同一性伴侶連續(xù)發(fā)生3次或3次以上的自然流產(chǎn)。多數(shù)專家建議發(fā)生2次連續(xù)的自然流產(chǎn)后即有必要進行病因檢查，特別對于高齡婦女、原發(fā)性復(fù)發(fā)流產(chǎn)[1]的患者。復(fù)發(fā)性流產(chǎn)與之相關(guān)的病因有遺傳因素、感染因素、解剖因素，內(nèi)分泌因素、免疫因素、血栓前狀態(tài)等，但是仍有40%～50%的患者找不到病因，稱為原因不明復(fù)發(fā)性流產(chǎn)（unexplained recurrent spontaneous abortion，URSA）[2]。URSA可引起繼發(fā)性不孕，給患者身體和心理帶來巨大傷害，因此URSA的預(yù)防和治療已成為生殖醫(yī)學領(lǐng)域的熱點和難點。研究認為URSA的發(fā)生與同種免疫、胎盤血供、葉酸代謝障礙等因素有關(guān)[3]。目前對URSA的治療主要有免疫治療、抗凝治療、心理干預(yù)、中藥治療等，現(xiàn)綜述如下。

1免疫治療

從生殖免疫學角度看，妊娠為半同種移植，胎兒及其附屬物作為外來物質(zhì)在母體內(nèi)成熟直至分娩，得益于母胎界面的免疫平衡，當母胎免疫失衡時會產(chǎn)生免疫排斥引起流產(chǎn)，因此免疫因素是引起URSA的重要因素。與母胎界面相關(guān)的免疫因子有Th1/Th2因子、人類白細胞抗原、NK細胞、Th17/Treg平衡、封閉抗體等[4]。其中研究較多的為Th1/Th2學說，Th1細胞主要介導(dǎo)細胞免疫、局部炎癥反應(yīng)及強烈的遲發(fā)型超敏反應(yīng)，直接或間接的影響受精卵的著床及胚胎的發(fā)育，不利于妊娠，主要分泌IL-2、IFN-γ、TNF-α等細胞因子。Th2細胞介導(dǎo)體液免疫，促進嗜酸和肥大細胞分化，促進抗體形成，抑制免疫炎癥，能夠抑制Th1細胞介導(dǎo)的免疫應(yīng)答，對胚胎具有保護作用，主要分泌IL-4、IL-5、IL-6、IL-10等。淋巴細胞免疫治療是采取丈夫或第三方血液中淋巴細胞注入到復(fù)發(fā)性流產(chǎn)患者體內(nèi)，調(diào)節(jié)母體免疫功能，增強母體對胚胎的免疫耐受，維持正常妊娠。近來研究發(fā)現(xiàn)[5]淋巴細胞主動免疫治療可調(diào)節(jié)Th1/Th2免疫平衡，降低Th17/Treg比值。馬征兵等[6]收集610例原因不明復(fù)發(fā)性流產(chǎn)患者，其中451例封閉抗體陰性，將451例患者分為免疫組（190例）與非免疫組（130例），免疫組患者準備妊娠前2個月進行淋巴細胞主動免疫治療3～5次，每次間隔2周左右，妊娠后繼續(xù)免疫治療3次，非免疫組患者在妊娠后僅給予黃體酮加HCG常規(guī)保胎治療。結(jié)果免疫治療組190例，保胎成功158例，保胎成功率為83%，非免疫治療組130例，保胎成功92例，保胎成功率為71%，兩組保胎成功率統(tǒng)計學差異顯著（P﹤0.01）。

除淋巴細胞主動免疫治療外，還有注射丙種球蛋白被動免疫治療。此蛋白中含有抵抗胚胎抗原的抗體，可促進Th2等保護性細胞因子的產(chǎn)生，也可降低NK細胞的毒性，使胚胎免受攻擊[7]。

2抗凝治療

正常生理狀態(tài)下，機體血液中的凝血因子、抗凝因子和纖溶系統(tǒng)處于動態(tài)平衡中，妊娠分娩時為減少母體血液丟失，機體的調(diào)節(jié)機制發(fā)生變化，使妊娠期處于生理性高凝狀態(tài)。當血管內(nèi)皮細胞功能、血小板數(shù)量和功能、凝血、抗凝、纖溶系統(tǒng)以及血液流變學系統(tǒng)出現(xiàn)異常時會引起血液高凝狀態(tài)[8]。血液高凝狀態(tài)使子宮及胎盤部位血流變異常，局部組織形成微血栓，微血栓導(dǎo)致胎盤纖維沉著、胎盤梗死灶從而引起胎兒血氧供應(yīng)障礙，最終不良妊娠。

研究顯示URSA患者的凝血功能異常升高，纖溶功能降低，引起微血栓使胎位血供不良，局部梗死，從而引起胚胎缺血缺氧，最終導(dǎo)致胚胎停育或流產(chǎn)的發(fā)生[9]。抗凝治療能有效改善子宮及胎盤之間的微循環(huán)，緩解血液高凝狀態(tài)，改善妊娠結(jié)局。常用的抗凝治療有低分子肝素治療和阿司匹林治療。低分子肝素不通過胎盤屏障，具有安全性高，副作用小，利用度高等特點。阿司匹林可抑制血小板的環(huán)氧酶，減少前列腺素的生成而改善高凝狀態(tài)。

王敬華等[10]收集207例URSA患者和154例正常健康婦女（對照組），比較兩組外周血血小板聚集率，結(jié)果對照組血小板最大聚集率為（47.58±9.17）%，URSA患者為（53.25±9.47）%。王慧娟等[11]收集75例不明原因復(fù)發(fā)性流產(chǎn)患者，分為觀察組（38例）和對照組（37例），查血HCG確定妊娠后，觀察組給予肝素+阿司匹林+黃體酮+HCG+維生素E+中藥黃芪湯治療，對照組僅給予黃體酮+HCG+維生素E+中藥黃芪湯治療，比較兩組患者治療前后外周血血小板計數(shù)及纖維蛋白原、APTT、PAI-1、t-PA水平及妊娠結(jié)局。結(jié)果顯示觀察組妊娠成功率為86.84%（31/38），對照組妊娠成功率為64.86%（24/37）。

3心理干預(yù)

隨著醫(yī)學和心理學的發(fā)展進步，人類社會進入了生物-心理-社會醫(yī)學模式，對疾病的治療上要同時考慮心理因素和社會綜合性因素[12]。URSA患者因多次的流產(chǎn)且找不到明確病因易產(chǎn)生敏感、焦慮、抑郁、惶恐等問題，同時擔心胎停流產(chǎn)所帶來的繼發(fā)性不孕癥及再次懷孕后是否胎停等問題。研究顯示[13]長期處于壓抑、焦慮、緊張等狀態(tài)時，會作用于神經(jīng)系統(tǒng)，影響神經(jīng)內(nèi)分泌軸的分泌，導(dǎo)致體內(nèi)激素水平發(fā)生變化，不利于胚胎的生長發(fā)育。同時多次流產(chǎn)也給家庭帶來打擊，因家人的不理解、埋怨等產(chǎn)生“二次痛苦”，導(dǎo)致家庭關(guān)系緊張[14]。因此必要的心理干預(yù)能緩解URSA患者的心理壓力，改善家庭關(guān)系，對妊娠早期保胎及流產(chǎn)后調(diào)養(yǎng)、備孕有積極作用。蔡建紅[15]收集112例URSA合并早孕的患者隨機分為心理干預(yù)組和對照組，每組56例，通過中文版知覺壓力量表（chi？鄄nese perceived stress scale，CPSS）對兩組患者進行評分。心理干預(yù)組通過一般性心理干預(yù)、個體化心理干預(yù)、心理壓力釋放治療、社會家庭干預(yù)等多種方式進行治療，心理干預(yù)治療4次后，再次使用CPSS對兩組患者進行評分。結(jié)果顯示心理干預(yù)組治療前CPSS評分為（28.05±4.71）分，治療后為（26.20±4.90）分，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）；對照組治療前CPSS評分（28.08±5.16）分治療后為（27.54±5.19）分，差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）；兩組活產(chǎn)率比較心理干預(yù)組為83.9%，對照組為57.1%，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。

4中醫(yī)中藥

中醫(yī)學認為復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的發(fā)生多與腎有關(guān)，腎為先天之本，藏精，主生殖。中醫(yī)對原因不明復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的治療均以補腎為主，常用的治療原則有補腎益氣、補腎化瘀、補腎健脾等。現(xiàn)在醫(yī)學角度認為補腎安胎中藥可以通過雙相調(diào)節(jié)Th細胞因子的平衡來介導(dǎo)母胎界面免疫內(nèi)分泌網(wǎng)絡(luò)以維持妊娠。補腎活血類中藥可調(diào)節(jié)機體免疫系統(tǒng)，改善微循環(huán)。中藥在改善免疫功能及內(nèi)分泌調(diào)節(jié)方面有著多環(huán)節(jié)、多靶點的獨特優(yōu)勢，并能隨機加減改善患者的兼病兼癥，副作用小，療效確切[16-17]。殷文正等[18]收集30例URSA患者，運用補腎固沖方（藥物組成：菟絲子、阿膠、桑寄生、黃芩、陳皮、杜仲、白術(shù)、甘草）對其治療，結(jié)果TH17亞群比例較治療前降低（P=0.014），Treg比例較治療前升高（P=0.007）。馮曉玲等[19]自擬補腎活血方治療23例URSA患者，治療組血清 TNF-α水平較治療前明顯降低（P<0.05），IL-10 水平較治療前顯著升高（P<0.01），Th1/ Th2比值治療前后比較存在著異常顯著差異（P<0.01）。

妊娠是一個復(fù)雜的過程，URSA的發(fā)生并不是完全沒有原因，是機制尚不明確仍需進一步科學研究。研究認為[20-21]URSA的主要因素為免疫失衡和胎盤血供不良，治療仍以免疫治療和抗凝治療為主，改善母胎界面的免疫微環(huán)境及胎盤微循環(huán)，單一治療臨床效果小，可以考慮多種治療綜合應(yīng)用，以便有效的預(yù)防和治療復(fù)發(fā)性流產(chǎn)，改善妊娠結(jié)局，提高臨床妊娠活產(chǎn)率。

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（收稿日期：2017-03-05 本文編輯：馬 越）