重組人P53腺病毒注射液聯合局部熱療與化療治療晚期胰腺癌的效果觀察

范宇飛　秦苑　李定綱

[摘要]目的 探討重組人P53腺病毒注射液聯合局部熱療與化療治療晚期胰腺癌的效果。方法 回顧性分析我院腫瘤科2006年7月～2012年7月收治的晚期胰腺癌患者48例，患者均有中到大量腹水，根據治療方法不同分為研究組和對照組，研究組23例患者接受基因治療，同時聯合吉西他濱+順鉑化療，局部熱療。對照組25例患者接受吉西他濱+順鉑全身化療。比較兩組療效。結果 研究組的疾病控制率為78.26%，對照組為32.00%，兩組的疾病控制率比較，差異有統計學意義（P<0.05）。研究組的疼痛緩解率為83.33%，對照組為25.00%，兩組的疼痛緩解率比較，差異有統計學意義（P<0.05）。研究組Ⅲ～Ⅳ度骨髓抑制發生率為21.74%，對照組為24.00%，兩組的Ⅲ～Ⅳ度骨髓抑制率比較，差異無統計學意義（P>0.05）。結論 重組人P53腺病毒注射液聯合局部熱療與化療治療晚期胰腺癌可取得較高的疾病控制率，同時可有效緩解疼痛，提高患者的生活質量，且未增加骨髓毒性。

[關鍵詞]晚期胰腺癌；重組人P53腺病毒注射液；局部熱療；化療

[中圖分類號] R735.9 [文獻標識碼] A [文章編號] 1674-4721（2017）05（a）-0084-03

[Abstract]Objective To explore the effect of Recombinant Human P53 Adenovirus Injection combined with regional heperthermia and chemotherapy treating advanced pancreatic cancer.Methods Forty-eight patients with advanced pancreatic cancer treated by department of oncology in our hospital from July 2006 to July 2012 were retrospectively analyzed.Patients had moderate to massive ascites.These patients were divided into research group and control group according to different treatment methods.The research group：23 patients received gene therapy，Gemcitabine and Cisplatin chemotherapy，local hyperthermia.Control group：25 patients received Gemcitabine and Cisplatin systemic chemotherapy alone.The effect between two groups was compared.Results The disease control rate was 78.26% in research group and it was 32.00% in control group，and the difference between the two groups was statistically significant （P<0.05）.The pain relief rate was 83.33% in the study group and it was 25.00% in control group and the difference was statistically significant between the two groups （P<0.05）.The incidence rate of Ⅲ～Ⅳ myelosuppression was 21.74% in research group，and in was 24.00% in control group，and there was no statistical difference between the two groups （P>0.05）.Conclusion Recombinant Human P53 Adenovirus Injection combined with regional heperthermia and chemotherapy treating advanced pancreatic cancer can obtain higher disease control rate，effectively relief the pain，improve patients′ quality of life，and without increasing bone marrow toxicity.

[Key words]Advanced pancreatic cancer；Recombinant Human P53 Adenovirus Injection；Regional heperthermia；Chemotherapy

胰腺癌的病因與發病機制至今未明，臨床資料分析表明，可能是多種因素長期共同作用的結果，與大量吸煙、飲酒、飲咖啡者，糖尿病患者，慢性胰腺炎等可能有關。最近的研究發現，胰腺癌是男性繼肺癌、結直腸癌、前列腺癌之后第四大的惡性腫瘤[1]。胰腺癌是目前最難治療腫瘤之一，號稱“癌中之王”，也是目前常見惡性腫瘤中預后極差的腫瘤之一[2]。胰腺癌患者的死亡率最高，僅有13%～15%的患者有可能行胰十二指腸切除術，術后中位生存期為13.3個月，94%的患者 5年內死亡，75%的患者生存期≤1年，僅有6%的患者生存期可能>5年，大部分伴有腹水的晚期患者中位生存期為63～81 d[3-4]。胰腺癌惡性程度高，進展快，起病隱襲，大多數患者在就診時即出現轉移或不可切除，因此，化療成為其重要的治療手段。目前，吉西他濱單藥為晚期胰腺癌的標準一線化療方案，但其并未顯著延長患者的生存期。近年來胰腺癌的發病率呈逐漸上升趨勢，探尋應用于晚期胰腺癌治療的新藥以及新的治療方案是延長晚期胰腺癌患者生存期并改善其生活質量的關鍵之一。本研究采用重組人P53腺病毒注射液聯合局部熱療加化療治療晚期胰腺癌23例，取得了較好的效果。

1資料與方法

1.1 一般資料

我院腫瘤科自2006年7月～2012年7月收治的初治伴有腹水的晚期胰腺癌患者48例。有中到大量腹腹水，治療時血常規及肝腎功能正常，無主要臟器功能障礙，KPS評分為60～90分。將患者隨機分為研究組和對照組，研究組23例，年齡39～71歲，中位年齡61歲；男性16例，女性7例；1～3分疼痛8例，4～7分以上8例，7～10分7例。對照組25例，年齡42～78歲，中位年齡62歲；男性17例，女性8例；1～3分疼痛10例，4～7分以上8例，7～10分7例。兩組患者的一般資料比較，差異無統計學意義（P>0.05）（表1），具有可比性。

1.2 治療方法

研究組：接受基因治療，吉西他濱+順鉑化療及局部熱療，具體方案：吉西他濱（哈爾濱譽衡藥業，批號08030401）800～1000 mg/m2，靜脈滴注，>30 min，每周1次，第1、8天，順鉑（山東齊魯制藥有限公司，批號8060071DB）30 mg/m2腹腔灌注，在化療第2、5、9天腹腔灌注順鉑，在化療第1、6天予腹腔灌注重組人P53腺病毒注射液（深圳賽百諾公司），化療的第2、5、9天接受腫瘤局部區域熱療，溫度41～43℃，持續60 min， 21 d為1個周期。對照組：25例患者接受吉西他濱+順鉑全身化療，具體具體方案：吉西他濱800～1000 mg/m2，靜脈滴注，>30 min，第1、8天，順鉑75 mg/m2，靜脈滴注，第2天，3周為1個療程，21 d為1個周期，平均接受4個周期全身化療；化療前常規采用昂丹司瓊、托烷司瓊止吐，并予充分水化，利尿等輔助治療。應用SR1000腫瘤射頻熱療機，核心模擬溫度持續41～43℃，60 min。

1.3療效及毒性反應評價

應用腹部CT或MRI進行評價，一般每2周期進行評價。應用國際通用的RECIST標準進行療效評價，根據腫瘤最大徑總和的變化，分為CR、 PR、SD、PD。完全緩解（CR）：全部病灶消失，至少維持4周；部分緩解（PR）：目標病灶縮小≥30%，至少維持4周；穩定（SD）：介于PR和PD之間；進展（PD）：增加>20%，或出現新病灶。以CR+PR計算有效率（RR），以CR+PR+SD計算疾病控制率（DCR）。疼痛評分采用數字評分法，1～3分為輕度，4～6分中度，7～10分重度。骨髓抑制分度采用WHO化療藥物毒性反應分度標準（1998）分0、Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ度。0度：血紅蛋白>110 g/L，白細胞>4.0×109/L，粒細胞>2.0×109/L，血小板>100×109/L；Ⅰ度：血紅蛋白95～109 g/L，白細胞（3～3.9）×109/L，粒細胞（1.5～1.9）×109/L，血小板（75～99）×109/L；Ⅱ度：血紅蛋白（80～94） g/L，白細胞（2.0～2.9）×109/L，粒細胞（1.0～1.4）×109/L，血小板（50～74）×109/L；Ⅲ度：血紅蛋白（65～79） g/L，白細胞（1.0～1.9）×109/L，粒細胞（0.5～0.9）×109/L，血小板（25～49）×109/L；Ⅳ度：血紅蛋白<65 g/L，白細胞<1.0×109/L，粒細胞<0.5×109/L，血小板<25×109/L。

1.4 統計學處理

采用SPSS 20軟件對數據進行統計學分析，計量資料采用t檢驗，計數資料采用四格表資料的χ2檢驗，以P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1效果

截止2012年7月，研究組23例患者接受共接受92個周期的化療，平均每例接受重組人P53腺病毒注射液治療8次，4周期化療，12次熱療。隨訪2～6個月。結果顯示，CR 0例，PR 8例，SD 10例，PD 5例，RR 為34.78 %，DCR為 78.26%。對照組25例患者共接受100個周期的化療，平均每例接受4個周期的化療，結果顯示，CR 0例，PR 2例，SD 6例，PD 17例，RR為8.00%，DCR為32.00%，兩組的DCR差異有統計學意義（χ2=10.32，P<0.05）（表2）。研究組：原有疼痛12例，經治療后患者停用止痛藥或止痛藥物逐漸減量有10例，原有疼痛患者疼痛緩解率為83.33%；對照組：原有疼痛16例，治療后原有疼痛患者止痛藥停藥或逐漸減量有4例，原有疼痛患者的疼痛緩解率為25.00%，兩組的疼痛緩解率差異有統計學意義（P<0.05）（表3）。

2.2 不良反應

20例患者應用重組人P53腺病毒注射液后出現自限性發熱，體溫自行降至正常，胃腸道反應及白細胞減少及血小板降低等不良反應較輕。3例出現熱損傷導致的皮下脂肪硬結，不影響繼續治療，2～3周后硬結消失。研究組23例，Ⅰ～Ⅱ度骨髓抑制18例，Ⅲ～Ⅳ度骨髓抑制5例，Ⅲ～Ⅳ度骨髓抑制發生率為21.74%，對照組Ⅰ～Ⅱ度骨髓抑制19例，Ⅲ～Ⅳ度骨髓抑制6例，Ⅲ～Ⅳ度骨髓抑制發生率為24.00%，兩組患者的Ⅲ～Ⅳ度骨髓抑制發生率差異無統計學意義（P>0.05）（表4）。

3討論

胰腺癌是消化系統惡性腫瘤中惡性程度高，預后最差的惡性腫瘤之一，胰腺癌的發病率呈逐年上升趨勢，已成為消化道常見的惡性腫瘤。全世界每年胰腺癌新發病例20萬人，在歐洲每年死亡人數超過4萬人，美國每年死亡人數超過3萬人，外科手術是其唯一有望根治胰腺癌的治療方式，但由于該疾病早期診斷十分困難，在確診時80%的患者失去了進行根治性手術的機會[5-6]。在中國胰腺癌的發病率也逐年增高，且發病率與死亡率幾乎相同（1∶0.99），胰腺癌惡性程度高，預后差，5年生存率<5%[7]。對于晚期胰腺癌最大限度地提高有效率、延長生存期、減輕痛苦、改善生活質量為其治療目標[8]。由于胰腺癌本身對放化療不太敏感，因此，應用綜合治療手段治療晚期胰腺癌顯得尤為重要。

隨著腫瘤多元化治療以及生物轉化醫學的發展，腫瘤多學科綜合治療極大地提高了腫瘤的治療效果。近年來，除了手術、化療、放療等惡性腫瘤的治療手段，基因治療作為一個新的治療方法，也越來越引起重視。由深圳賽百諾生產的重組人P53腺病毒注射液由抑癌基因P53 和改構的5型腺病毒基因重組而成。抑癌基因P53主要起促使腫瘤細胞凋亡，以達到抗腫瘤的作用，改構的5型腺病毒基因攜帶治療基因P53進入靶細胞內發揮作用，起載體作用。重組人P53腺病毒注射液對頭頸部癌[9]、肝癌[10]等已顯示出良好效果，但其在胰腺癌中的作用仍不清楚。Nishizaki等[11]在動物實驗中觀察到重組人P53腺病毒注射液與多西紫衫醇、放療聯合應用對NSCLC細胞株A549及H1299裸鼠移植瘤生長有顯著地協同抑制作用。

熱療是綜合治療的重要手段之一，不僅可以直接殺滅腫瘤細胞，而且與化療藥物聯合應用有協同增效作用。細胞膜在常溫下呈液相，熱療可使細胞膜的流動性和通透性改變，導致細胞內環境發生變化，并妨礙經膜轉運蛋白和細胞表面受體的功能[12]。

自熱療應用于臨床后，關于熱療對細胞損傷的機制已做了大量的實驗研究，實驗表明加熱可引起稀薄生物大分子和生化代謝的顯著變化，在這些方面主要誘發兩種效應：一為生物大分子DNA、RNA和蛋白質的調變及去穩定性；二為加熱后由于代謝失調加快了代謝反應速度[13]。熱療聯合化療有協同作用，能更好的殺死腫瘤細胞[14-15]。目前研究發現， 高熱改變了腫瘤細胞的通透性，提高了化療藥的血藥濃度，并可逆轉腫瘤細胞多藥耐藥性，抑制癌細胞DNA損傷的修復；同時高溫可促進烷化劑及鉑類藥物與癌細胞DNA的結合，最終導致癌細胞凋亡；高溫可直接誘導腫瘤細胞凋亡，從而直接殺傷腫瘤細胞[16]。

腫瘤的熱化療作為腫瘤綜合治療的一種新模式，已經在國內很多醫院開展起來[17]，但基因治療聯合熱化療的綜合治療研究較少，本研究結果顯示，近期RR為34.78%，近期DCR為78.26%，與單純化療比較，有較好的近期療效，同時可提高患者的生活質量，疼痛緩解率明顯提高，且未增加化療藥物的毒性，耐受性好。但本研究為回顧性分析，觀察時間較短，總生存期及遠期綜合療效需進一步觀察。

[參考文獻]

[1]Malvezzi M，Bertuccio P，Levi F，et al.European cancer mortality predictions for the year 2014[J].Ann Oncol，2014， 25（8）：1650-1656.

[2]Jemal A，Murray T，Samuels A，et al.Cancer Statistics，2003[J].CA Cancer Clin，2003，53（1）：5-26.

[3]De Witt J，Yu M，Al-Haddad MA，et al.Survival in patients with pancreatic cancer after the diagnosis of malignant ascites or liver metastases by EUS-FNA[J].Gastrointest Endosc，2010，71（2）：260-265.

[4]Yonemori K，Okusaka T，Ueno H，et al.the efficacy of 5-fluorouracil （5-FU） plus cisplatin therapy for controlling malignant ascites in advanced pancreatic cancer patients[J].Hepatogastroenterology，2007，54（80）：2383-2386.

[5]湯釗猷.現代腫瘤學[M].2版.上海：上海醫科大學出版社，2000：132-134.

[6]Li D，Xie K，Wolff R，et al.Pancreatic cancer[J].Lancet，2004，363（9414）：1049-1057

[7]Chen W，Zheng R，Zuo T，et al.National cancer incidence and mortality in China，2012[J].Chin J Cancer Res，2016，28（1）：1-11.

[8]金懋林.消化道惡性腫瘤化學治療[M].北京：北京大學醫學出版社，2008：342-343.

[9]張珊文，肖紹文，劉長清，等.頭頸部鱗癌基因治療結合放射治療的臨床研究[J].中華腫瘤雜志，2005，27（7）：426-428.

[10]Yang ZX，Wang D，Wang G，et al.Clinical study o ecombinant adenovirus-p53 combined with fractionated stereotactic radiotherapy for hepatocellular carcinoma[J].J Cancer Res Clin Oncol，2010，136：625-630.

[11]Nishizaki M，Meyn RE，Levy LB，et al.Synergistic inhibition of human lung cancer cell growth by adenovirus-mediated wild-type p53 gene transfer in combination with docetaxel and radiation therapeutics in vitro and in vivo[J].Clin Cancer Res，2001，7（9）：2887-2897.

[12]王曉東，劉學政.腫瘤熱療機制及臨床應用研究進展[J].遼寧醫學院學報，2011，32（4）：373-374.

[13]周繼.實用腫瘤內科學[M].2版.北京：人民衛生出版社，2006：163-164.

[14]李海金，董良，陳亞男，等.惡性腹腔積液體外高頻深部熱療聯合腹腔化療的臨床觀察[J].中華腫瘤防治雜志，2011，18（19）：1559-1562.

[15]李燦宇，張自森，薛長年，等.熱灌注順鉑治療晚期卵巢癌惡性腹腔積液的臨床療效[J].中國老年學雜志，2012， 32（17）：3656-3658.

[16]Esquivel J，Sticca R，Sugarbaker P，et al.Cytoreductive surgery and hyperthermic intraperitoneal chemotherapy in the management of peritoneal surface malignancies of colonic origin：a consensus Statement[J].Ann Surg Oncol，2007，14（1）：128-133.

[17]殷蔚伯.腫瘤放射治療學[M].北京：中國協和醫科大學出版社，2002：23-24.

（收稿日期：2017-01-11 本文編輯：許俊琴）