2型糖尿病并發周圍神經病變患者外周血白細胞介素6的改變及其臨床意義

沈穎，鄭亞虹，陳明衛，許慕蓉，萬麗娟，張群慧

(安徽醫科大學第一附屬醫院內分泌科，合肥 230022)

·論著·

2型糖尿病并發周圍神經病變患者外周血白細胞介素6的改變及其臨床意義

沈穎，鄭亞虹，陳明衛，許慕蓉，萬麗娟，張群慧

(安徽醫科大學第一附屬醫院內分泌科，合肥 230022)

目的 探討2型糖尿病周圍神經病變(DPN)患者外周血白細胞介素6(IL-6)的改變及其臨床意義。方法 選取100例2型糖尿病患者，分為糖尿病周圍神經病變組(DPN組)50例和無糖尿病周圍神經病變組(NDPN組)50例，另選擇50例健康人群作為對照組(NC組)。測定外周血IL-6含量，比較三組間IL-6水平差異；應用Pearson相關分析，探討影響血清IL-6濃度的相關影響因素；應用Logistic回歸分析，了解DPN發病的獨立影響因素。結果 (1)T2DM組IL-6水平顯著高于NC組，DPN組IL-6水平顯著高于T2DM組(均P<0.01)；(2)Pearson相關分析顯示，血清IL-6水平與運動及感覺神經傳導速度均呈負相關(r值分別為-0.488，-0.389，均P<0.05)，與胰島功能指數呈負相關(r=-0.384，P<0.01)。Logistic回歸分析發現體質量指數、收縮壓、IL-6為DPN發病的獨立危險因素。結論 2型糖尿病并發周圍神經病變患者外周血IL-6水平明顯增加，與DPN發病密切相關。

糖尿病神經病變；白細胞介素6；生物學標記；危險因素

糖尿病周圍神經病變(DPN)系2型糖尿病(T2DM)最常見、最嚴重的并發癥之一，起病隱匿，早期不易察覺，后期可表現為感覺減退，消失，嚴重影響患者的生活質量，其發病機制較為復雜，目前尚未明了。近年來，免疫炎性反應在DPN的發生及發展中的作用受到越來越多的重視[1]。白細胞介素6(IL-6)是一種可由巨噬細胞、血管內皮細胞、T淋巴細胞、脂肪細胞等分泌的促炎因子，在炎性反應中起核心調節作用。大量研究表明，IL-6在糖尿病腎病、糖尿病大血管病變的發生機制上起重要作用[2-4]，但有關IL-6與DPN 相關的研究較少。本文通過檢測T2DM合并DPN患者血清IL-6水平改變，分析IL-6與DPN發病之間的相關性，以期為DPN的臨床防治提供指導。

1 對象和方法

1.1 研究對象 選取2016年3—9月安徽醫科大學第一附屬醫院內分泌科收治的100例T2DM患者，均符合1999年世界衛生組織制定的T2DM的診斷標準。根據2013年中國醫師協會內分泌代謝科醫師分會制定的糖尿病周圍神經病變診斷規范[5]，分為伴DPN的T2DM組(DPN組，50例，其中男性28例) 和無DPN病變的T2DM組(NDPN組，50例，其中男性26例)。另選擇50例健康人群作為對照組 (NC組，50例，其中男性24例)，均來自于同一時間來我院進行健康體檢人群。排除標準：1型糖尿病，頸椎病，糖尿病急性并發癥，肝、腎衰竭以及其他神經病變。本研究經安徽醫科大學第一附屬醫院醫學倫理委員會批準，并獲取受試者知情同意。

1.2 研究方法

1.2.1 體格檢查 測量血壓、身高、體質量，計算體質量指數(BMI)=體質量(kg)/身高(m)2。

1.2.2 生化指標 所有受試者均取空腹8 h以上的晨起外周靜脈血，行血膽固醇(TC)、三酰甘油(TG)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)、血肌酐(SCr)、尿素氮(BUN)、尿酸(UA)、糖化血紅蛋白(HbA1c)、胰島素、C肽檢測，另收集血清標本凍存于-20 ℃冰箱中，用于測定血清IL-6水平。

1.2.3 胰島素抵抗和胰島功能指數的計算[6]用C肽代替穩態模型(HOMA)公式中的胰島素，來評價胰島素抵抗及胰島功能。

1.2.4 踝肱指數(ABI)的測量 由專科護士測量。患者平臥，將袖帶分別綁扎于踝上及上臂，用探頭測量足背及肱動脈收縮壓值，得出的比值即ABI。

1.2.5 神經傳導速度檢查 應用日本光電公司生產的肌電誘發電位儀(MEB-9200K)檢測運動神經傳導速度(MNCV)和感覺神經傳導速度(SNCV)。神經傳導速度標準[7]：MNCV<45 m/s,SNCV<40 m/s為異常。

1.2.6 血清IL-6的測定 采用雙抗體夾心酶聯免疫吸附法(ELISA)，試劑盒購自上海源葉生物科技公司，批內、批間變異系數均<15%。

1.3 統計學處理 應用SPSS19.0統計軟件處理數據，計數資料比較采用χ2檢驗；計量資料多組間比較用單因素方差分析，三組間兩兩比較使用SNK-q方法，兩組間相互比較使用獨立樣本t檢驗，相關性分析用Pearson相關分析，采用多元逐步Logistic回歸分析方法評價DPN發病的危險因素。P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 三組間一般臨床資料與血清IL-6水平的比較

三組間性別、年齡、TC、TG、LDL-C、HDL-C、UA、SCr比較，差異無統計學意義(P>0.05)；NDPN組與DPN組間在病程、C肽、HbA1c、ABI方面比較，差異無統計學意義(P>0.05)。與NC組相比較，NDPN組、DPN組的舒張壓(DBP)、IL-6濃度均顯著升高，差異有統計學意義(P<0.05)。此外，DPN組中BMI、收縮壓(SBP)也均顯著高于NC組，差異有統計學意義(P<0.05)，而NDPN組中BMI、SBP與NC組則差異無統計學意義(P>0.05)；與NDPN組相比較，DPN組中BMI、SBP、IL-6濃度、HOMA-IR均顯著增高，差異有統計學意義(P<0.05)，而MNCV、SNCV、HOMA-islet則顯著降低，差異有統計學意義(P<0.05)。見表1。

表1 三組間一般情況及生化指標的比較±s)

注：與NC組比較，aP<0.05；與NDPN組比較，bP<0.05

2.2 IL-6與其他因素的相關分析 Pearson相關分析顯示，IL-6與MNCV、SNCV、胰島功能指數HOMA-islet均呈負相關，r值分別為-0.488，-0.389，-0.384，P值分別為0.005,0.031，0.000。

2.3 DPN的Logistic回歸分析 在2型糖尿病患者中(包括DPN組及NDPN組)，在單因素分析基礎上，以有無糖尿病周圍神經病變為因變量，單因素分析P<0.1的變量為候選變量(包括年齡、病程、收縮壓、C肽、IL-6、HOMA-IR、HOMA-islet)，進行Logistic回歸分析，發現BMI、收縮壓、IL-6為DPN發病的獨立危險因素。見表2。

表2 DPN危險因素的Logistic回歸分析

3 討論

T2DM是一種慢性代謝性疾病，其主要病理生理改變是胰島素分泌缺陷及胰島素抵抗[8-9]。在T2DM患者體內，長期的高血糖狀態可導致IL-6產生增多，而IL-6水平的增高又可進一步加重胰島素抵抗。黃秀清等[10]通過動物實驗及體外實驗均發現IL-6可通過激活或上調肝組織中蛋白磷酸酶4的高表達，從而激活蛋白激酶JNK[11]，增加胰島素抵抗，同時JNK的激活又可誘導胰島(細胞凋亡，損害胰島B細胞功能。Monroy等[12]研究發現IL-6可增加腫瘤壞死因子α(TNF-α)轉換酶的活性，導致更多的有生物活性的TNF-α的生成，最終誘導胰島素抵抗的發生。在本組資料中，T2DM組與NC組相比較，IL-6水平顯著升高，相關分析顯示，IL-6的水平與胰島功能指數呈負相關關系，提示作為炎性因子之一的IL-6可能參與糖尿病發病過程。

導致DPN發生的危險因素眾多，目前公認的危險因素主要包括血糖、血壓、吸煙、糖尿病病程、脂代謝紊亂等。在本組資料中可發現，BMI、收縮壓是影響DPN的獨立危險因素，與文獻報道[13-14]結果一致。此外，本研究還發現DPN組中胰島素抵抗程度更重，胰島B細胞功能更差。有學者認為胰島素抵抗可損害胰島素介導的內皮細胞舒張功能，導致周圍神經的缺血、壞死。而低胰島素和C肽水平(提示胰島B細胞功能更差)與DPN的發病關系也有較多的研究證據。

本組資料還顯示，DPN組IL-6水平明顯高于T2DM組，相關分析發現IL-6水平與運動神經與感覺神經傳導速度呈負相關，Logistic回歸分析表明IL-6是影響DPN的獨立危險因素，可使DPN的發病風險增加1.24倍，提示T2DM患者中，IL-6與DPN的發生發展密切相關，與有關研究[15-16]結論一致。

臨床中常用神經肌電圖的檢查來判斷糖尿病患者有無神經病變及神經病變的嚴重程度[17]，但神經傳導測量僅能選擇性檢查大的有髓纖維，具有一定的局限性，且其測量受操作人員技術的影響及不同醫院條件的限制。目前國內外學者在積極探討應用血清標志物用于DPN的早期診斷和防治實踐中。在本研究中發現NC組、NDPN組、DPN組IL-6水平漸進顯著增加，IL-6與DPN的發生發展密切相關。

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The changes of serum interleukin 6 levels in patients with type 2 diabetes peripheral neuropathy and its clinical significance

ShenYing,ZhenYahong,ChenMingwei,XuMurong,WanLijuan,ZhangQunhui

(DepartmentofEndocrinology,theFirstAffiliatedHospitalofAnhuiMedicalUniversity,Hefei230022,China)

Correspondingauthor:ChenMingwei，Email:chmw1@163.com

Objective To explore the changes of serum interleukin 6(IL-6)levels in patients with type 2 diabetes peripheral neuropathy (DPN) and its clinical significance.Methods A total of 100 patients with type 2 diabetes were divided into diabetic peripheral neuropathy (DPN)group(50 cases)and non-diabetic peripheral neuropathy(NDPN)group(50 cases).In addition,50 cases of healthy people were selected as control group (NC group).The serum level of IL-6 were detected and compared among three groups.Pearson correlation analysis was used to explore which factors influence on the serum level of IL-6.Logistic regression analysis were carried out to evaluate the independent influencing factors of DPN.Results (1) Serum level of IL-6 was higher in NDPN group than that in NC group ,Serum level of IL-6 was higher in DPN group than in NDPN group (P<0.01).(2) Pearson correlation analysis showed that the serum level of IL-6 was negatively correlated with both motor and sensory nerve conduction velocity (r=-0.488,r=-0.389,respectively,P<0.05),and also negatively correlated with islet function index (r=-0.384,P<0.01).Logistic analysis showed that body mass index,systolic blood pressure and IL-6 were independent risk factors for DPN.Conclusion The levels of IL-6 are increased significantly in patients with type 2 diabetes peripheral neuropathy and closely related to the development of DPN.

Diabetic neuropathies；Interleukin-6；Biological markers；Risk factors

安徽省衛生廳臨床重點項目(2010A008)

沈穎，碩士在讀，Email:15556987638@163.com

陳明衛，主任醫師，碩士生導師，Email:chmw1@163.com

R587.2

A

10.3969/J.issn.1672-6790.2017.04.011

2017-03-18)