高遷移率蛋白-1評估及預測急性冠狀動脈綜合征危險性的臨床價值

韓炳江 江力勤

高遷移率蛋白-1評估及預測急性冠狀動脈綜合征危險性的臨床價值

韓炳江 江力勤

急性冠狀動脈綜合征；高遷移率蛋白-1；生存分析

急性冠狀動脈綜合征（acute coronary syndromes，ACS）是臨床危重癥疾病之一，并發癥多，死亡率高[1]。HCS的分子生物學機制至今尚未完全闡明。近年研究表明，高遷移率蛋白-1（high mobility group box 1，HMGB1）是一種新的“晚期”致炎細胞因子參與冠心病的致病過程，在心血管病中的作用越來越受到人們的重視[2-3]。本研究觀察HMGB1在不同類型冠心病患者的表達及意義，探討對冠心病預后的預測作用。

1 資料與方法

1.1 臨床資料選取2006年6月1日—12月31日因胸悶或胸痛癥狀于浙江省嘉興市第二醫院就診收入心內科后首次住院并治療的冠心病患者237例，其中心肌梗死組75例，不穩定心絞痛組82例，穩定心絞痛組80例。另選取擇期造影陰性患者80例作為陰性對照組。祛除既往服用心臟藥物、已行冠脈搭橋或植入支架以及合并免疫系統、腫瘤、腎功能不全、肝硬化的病例。收集完整的臨床資料、冠脈造影結果及實驗室檢查結果。

1.2 診斷標準根據ACC/AHA公布的急性心肌梗死的診斷標準[4]：（1）明顯的缺血性胸痛的病史：患者于入院前出現明顯的心前區的疼痛，可為壓榨樣或憋悶樣的不適感,勞累后可加重,疼痛時間持續較長，通常多于20min，可伴有出汗，惡心，嘔吐,眩暈等癥狀；（2）結合快速18導聯的心電圖動態改變，缺血性胸痛患者心電圖ST段抬高，對診斷AMI的特異性為91%，敏感性為46%；（3）心肌損傷標志物濃度的改變。

1.3 檢測方法患者入院后立即抽靜脈血，分離血清后急診完成HMGB1以及其它指標的測定。血清HMGB1采用ELISA法測定，按照試劑盒說明書進行操作。生化指標TC、TG、LDL-C、HDL-C等采用酶法測定（日立7600全自動生化分析儀）。

1.4 隨訪通過電話或門診隨訪的方法，隨訪患者8年，記錄各組患者因心源性原因引起的死亡率。

1.5 統計學方法應用SPSS11.5統計軟件，計量資料采用（）表示，并進行正態性及方差齊性檢驗，其中血清HMGB1呈非正態分布，經取自然對數后比較進行統計處理，多組均數比較采用ANOVA分析，兩兩比較采用Dunnet t-t或SNK-q檢驗，計數資料采用字2檢驗；對急性冠脈綜合征（包括心肌梗死以及不穩定心絞痛組）危險因素采用多元逐步logistic回歸分析，HMGB1高低表達的死亡風險進行生存分析。

2 結果

2.1 臨床資料各組年齡、性別、體質指數、高血壓、肥胖、血脂比較差異無明顯統計學意義（P>0.05）。冠心病組中糖尿病、吸煙史陽性患者明顯多于陰性對照組，且心肌梗死組與其余各組比較，差異均有統計學意義（P均<0.05），說明糖尿病、吸煙史可能為冠心病患者的高危因素。見表1。

2.2 四組患者血清HMGB1及生化指標比較冠心病各組患者血清HMGB1表達均有升高（P<0.01），其中心肌梗死組HMGB1表達最高（P<0.01），提示HMGB1可能為心肌梗死的獨立預測因素；冠心病各組患者血清低密度脂蛋白（LDL-C）、高密度脂蛋白（HDLC）均高于陰性對照組（P均<0.05）；心肌梗死組空腹血糖（FBG）高于其余各組（P均<0.05），總膽固醇（TC）雖高于其他各組，但差異無統計學意義（P>0.05），見表2。

2.3 急性冠狀動脈綜合征患者（心肌梗死組+不穩定心絞痛組）危險因素的logistic回歸分析以有無急性冠脈綜合征為應變量，以所有研究對象為自變量進行logistic多元逐步回歸分析，結果顯示吸煙、空腹血糖（FBG）以及血清HMGB1水平是急性冠狀動脈綜合征發生發展的危險因素（OR>1），見表3。

2.4 生存分析采用對數秩檢驗結果顯示，HMGB1高低表達的死亡風險存在顯著差異（字2=17.802，P<0.001），從生存曲線可知道HMGB1表達越高，死亡風險越大。見圖1。

表1 陰性對照組及急性冠狀動脈綜合征患者臨床資料比較

表2 陰性對照組及急性冠狀動脈綜合征患者血清HMGB1及生化指標比較（）

表2 陰性對照組及急性冠狀動脈綜合征患者血清HMGB1及生化指標比較（）

注：與不穩定心絞痛組比較，*P<0.01；與穩定心絞痛組比較，吟P<0.01；與陰性對照組比較，銀P<0.05；HMGB1：高遷移率蛋白-1；TC：總膽固醇；LDL-c：低密度脂蛋白；HDL-c：高密度脂蛋白；FBG：空腹血糖

組別心肌梗死組不穩定心絞痛組穩定心絞痛組陰性對照組HMGB1（mg/L）7.65±1.42*吟銀5.78±2.23銀5.56±1.80銀3.56±1.78 TC（mmol/L）4.54±1.08 4.48±1.10 4.30±1.20 4.24±1.14 LDL-C（mmol/L）3.38±0.88銀3.40±1.02銀3.58±0.89銀2.82±1.28 HDL-C（mmol/L）1.04±0.27銀1.08±0.30銀1.13±0.25銀1.88±0.45 FBG（mmol/L）9.52±2.27*吟銀5.67±2.30 5.24±1.89 5.50±1.34

表3 急性冠狀動脈綜合征患者（心肌梗死組+不穩定心絞痛組）危險因素logistic回歸分析

圖1 HMGB1高低表達的生存曲線圖

3 討論

高遷移率族蛋白是一種DNA結合蛋白，由于其在凝膠電泳中的高遷移率而命名，至今已有30年的歷史[5]。高遷移率蛋白是真核生物進化中最保守的蛋白質，高遷移率族蛋白包括HMGB1、HMGB2、HMGB3和HMGsp100等[6]。研究已證實HMGB1在心血管疾病中發揮了重要的作用。心肌缺血的基礎上復灌注，心肌組織損傷沒有減少，反而增加的現象稱為心肌缺血再灌注損傷。Aaron等[7]研究發現高劑量的HMGB1可以加重心肌損傷，降低心功能，低劑量的HMGB1可以減輕心肌損傷，對心肌起到保護作用。Andrassy等[8]研究表明，給缺血再灌注大鼠靜脈注射HMGB1后，全身炎癥反應增加，心功能惡化。Kawahara等[9]研究發現HMGB1可以增加纖維蛋白酶原沉積，延長凝血酶原時間，增加死亡率，他們還指出HMGB1在敗血癥以及DIC的凝血機制障礙中起到了重要的作用，在離體還是實體實驗中，均證實HMGB1在促凝機制中的重要作用，大量的HMGB1聚集加速了DIC的進展。可見作為晚期炎癥因子的HMGB1與心血管疾病密切相關。

本研究顯示，冠心病各組HMGB1表達均有升高，其中心肌梗死組HMGB1表達最高，提示HMGB1可能為心肌梗死的獨立預測因素；logistic多元逐步回歸分析結果顯示，吸煙、FBG以及血清HMGB1水平是急性冠脈綜合征發生發展的危險因素；生存分析說明HMGB1高低表達的死亡風險存在顯著差異，HMGB1表達越高，死亡風險越大。由此可見，檢測血清HMGB1水平可作為預測急性冠脈綜合征危險程度的指標，并與其預后息息相關。

［1］Walters AM，Porter GA Jr，Brookes PS.Mitochondria as a drug target in ischemic heartdisease and cardiomyopathy［J］.Circ Res，2012，111（9）：1222-1236.

［2］Yang H.Tracey KJ.Targeting HMGB1 in inflammation.Biochim.Biophys［J］.BiochimicaEtBiophysicaAcata，2010，1799（1799）：149-156.

［3］Huu U，Zhai C，Qian G，et al.Protective effects of tanshinone IIA on myocardial ischemia reperfusion injury by reducing oxidative，HMGB1 expression，and inflammatory reaction［J］.Pharmaceutical Biology，2015，53（12）：1752-1758.

［4］Lerine GN，Bates ER，Blankensh，et al.2015 ACC/AHA/SCAI focused update on primary percutaneous coronary intervention for patients with ST-elevation myocardial infarction：an update of the 2011 ACCF/AHA/SCAIguideline for percutaneous coronary intervention and the 2013 ACCF/AHA guideline for the management of ST-Elevation Myocardial Infarction［J］.JAm Coll Cardiol，2016，67（10）：1235-1250.

［5］Taudte S，Xin H，Bell A，et al.Interactions between HMG boxes［J］，Protein Eng，2001，14，I（12）：1015-1023.

［6］Liu A.Fang H.Dirsch O，et al.Oxidation of HMGB1 causes attenuation of its pro-inflammatory activity and occurs during liver ischemia and reperfusion［J］.PLoSOne，2012，7（4）：e35379.

［7］Aaron M，Abarbanell MD，Jacob A，et al.Exogenous high-mobility group box 1 improvesmyocardial recovery after acute global ischemia reperfusion［J］.Surgery.2011，149（3）：329-335.

［8］Andrassy M，Volz HC，Igwe JC，et al.High mobility group box 1 in ischemia reperfusion injury of the heart［J］.Circulation，2008，117（25）：3216-3226.

［9］Kawahara，Nakamura，Yamada，et al.High-mobility group box 1 protein promotes development ofmicrovascular thromoses in rats［J］.journalof thrombosisand haemostasis，2006，15（5）：109-116.

（收稿：2016-07-29修回：2016-10-13）

浙江省嘉興市第二醫院心內科（嘉興314000）

韓炳江，Tel：13967388020；E-mail：hanbingjiang@163.com