阿替普酶溶栓后序貫低分子肝素治療老年急性次大面積肺栓塞

陳冬麗，謝召峰，汪顯祺

阿替普酶溶栓后序貫低分子肝素治療老年急性次大面積肺栓塞

陳冬麗，謝召峰，汪顯祺

目的 探討阿替普酶溶栓后序貫低分子肝素抗凝治療老年急性次大面積肺栓塞(acute submas-sive pulmonary embolism, ASPE)的臨床效果及安全性。方法 選取我科2011年1月—2015年11月治療的100例老年ASPE，按照隨機數字表法分為治療組和對照組，每組各50例。兩組均予對癥支持治療，在此基礎上，治療組予阿替普酶溶栓后序貫低分子肝素抗凝治療，對照組予尿激酶溶栓后序貫低分子肝素抗凝治療。觀察兩組動脈血氣及右心室功能變化，記錄臨床療效、不良反應發生情況。結果 與本組治療前比較，治療后兩組動脈血氣及右心室功能均有所改善，差異有統計學意義(P<0.05)；與對照組比較，治療組治療后動脈血氣及右心室功能明顯改善，差異有統計學意義(P<0.05)；治療組總有效率(94.00%)明顯高于對照組(80.00%)，且輕度及重度出血和死亡率均明顯降低，差異有統計學意義(P<0.05)。結論 阿替普酶溶栓后序貫低分子肝素抗凝治療老年ASPE臨床效果顯著，安全性好。

肺栓塞，急性；老年人；組織型纖溶酶原激活物；肝素，低分子量

急性肺栓塞(acute pumonary embolism, APE)是指外源性和(或)內源性栓子通過肺循環到達肺動脈及其分支，對其造成堵塞，導致肺動脈高壓、肺循環受阻、右心功能出現障礙等特征性表現的綜合征[1-2]。急性次大面積肺栓塞(acute submas-sive pulmonary embolism, ASPE)屬于APE的一個亞型，該類患者雖然血流動力學穩定，但仍存在不同程度的右心功能不全，且其受累程度不同，治療方案則不同，預后亦不相同，屬危重疾病，致死率及致殘率均較高[3]。老年人因血流動力學減慢及合并心、肺、腦等基礎慢性疾病，是ASPE的高發人群[4]。目前臨床治療ASPE的方法為溶栓和抗凝，其中溶栓可及時使血栓溶解或消失，達到動脈再灌注，降低右心功能不全發生的概率，而抗凝可減少再栓塞的風險[5-6]。本研究觀察阿替普酶溶栓后序貫低分子肝素抗凝治療老年ASPE的臨床效果及其安全性，現將結果報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取我科2011年1月—2015年11月治療的100例老年ASPE，按照隨機數字表法分為治療組和對照組，每組各50例。治療組男29例，女21例；年齡60～80(65.35±7.21)歲；病程3～12(6.52±2.21)d；栓塞右肺動脈3例，左肺動脈4例，右上肺動脈6例，左上并左下肺動脈8例，右上并右下肺動脈13例，左上并右下肺動脈16例；合并高血壓病、冠狀動脈粥樣硬化性心臟病各10例，糖尿病、慢性阻塞性肺疾病各15例。對照組男28例，女22例；年齡61～79(64.89±7.15)歲；病程4～11(5.98±2.32)d；栓塞右肺動脈4例，右上肺動脈、左肺動脈各5例，左上并左下肺動脈7例，右上并右下肺動脈12例，左上并右下肺動脈17例；合并冠狀動脈粥樣硬化性心臟病10例，高血壓病11例，糖尿病13例，慢性阻塞性肺疾病16例。兩組性別、年齡、病程等一般資料比較差異無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2 納入及排除標準 納入標準：①符合1997年世界衛生組織缺定的肺栓塞診斷標準，且經CT肺動脈造影(CTPA)等檢查確診為ASPE；②出現肺動脈高壓相關癥狀，如胸悶、呼吸困難等；③均在發病2 d內入院；④均有右心功能減退(即右心室壁運動幅度<5 mm)；⑤均有低氧血癥、低碳酸血癥。排除標準：①大面積肺栓塞者；②近期有急性感染、胃腸道大出血及手術者；③嚴重臟器功能不全者。

1.3 治療方法 兩組均予吸氧、維持水電解質平衡等對癥支持治療。在上述基礎上，治療組予阿替普酶溶栓后序貫低分子肝素抗凝治療，即將50 mg阿替普酶注射液(北京康錦堂醫藥有限公司，批號S20020034)加入50 ml 0.9%氯化鈉溶液中，通過微量泵在2 h內泵完，后每間隔3 h查凝血活酶時間(APTT)，當APTT<70 s時，皮下注射0.4 ml低分子肝素(美國ALZA公司)、2/d，連續治療1周。對照組予尿激酶溶栓后序貫低分子肝素抗凝治療，即將尿激酶(天津生物化學制藥有限公司，批號H12020485)20000 U/kg加入50 ml 0.9%氯化鈉溶液中，通過微量泵在2 h內泵完，溶栓后序貫抗凝方法同治療組。

1.4 觀察指標 觀察兩組治療前后動脈血氣的變化，包括動脈氧分壓(PaO2)、二氧化碳分壓(PaCO2)及肺泡動脈血氧分壓[P(A-a)O2]，測量右心室收縮末期容積(RVESVI)、右心室射血分數(RVEF)及右心室舒張末期容積(RVEDVI)的變化，記錄兩組臨床效果、不良反應發生情況。

1.5 臨床療效評價標準 兩組治療1周后復查CTPA，根據檢查結果分為痊愈(未見血栓，造影顯示肺動脈全部通暢，相關臨床癥狀均得到改善)、顯效(肺動脈血栓基本消失，造影顯示大部分肺動脈通暢，相應臨床癥狀得到一定改善)、有效(肺動脈血栓部分消失，造影顯示小部分肺動脈通暢，相應臨床癥狀輕度改善)和無效(血栓未見消失或較前增多，臨床表現及體征無改變或較前加重)。總有效率=(總例數-無效例數)/總例數×100%。

2 結果

2.1 動脈血氣比較 兩組治療前PaO2、PaCO2及P(A-a)O2比較差異無統計學意義(P>0.05)；與本組治療前比較，治療后兩組PaO2、PaCO2及P(A-a)O2有所改善，差異有統計學意義(P<0.05)；與對照組比較，治療組治療后PaO2、PaCO2及P(A-a)O2明顯改善，差異有統計學意義(P<0.05)，見表1。

表1 采用不同治療方法的老年急性次大面積肺栓塞兩組動脈血氣比較

注：與治療前比較，aP<0.05；治療組予阿替酶溶栓后序貫低分子肝素抗凝治療，對照組予尿激酶溶栓后序貫低分子肝素抗凝治療

2.2 右心功能比較 兩組治療前RVESVI、RVEDVI及RVEF比較差異無統計學意義(P>0.05)；與本組治療前比較，治療后兩組RVESVI、RVEDVI及RVEF均有所改善，差異有統計學意義(P<0.05)；與對照組比較，治療組治療后RVESVI、RVEDVI明顯下降，RVEF明顯上升，差異有統計學意義(P<0.05)，見表2。

2.3 臨床療效比較 治療組總有效率(94.00%)明顯高于對照組(80.00%)，差異有統計學意義(χ2=4.332，P=0.037)，見表3。

表2 采用不同治療方法的老年急性次大面積肺栓塞兩組右心功能比較

注：與治療前比較，aP<0.05；RVESVI為右心室收縮末期容積， RVEDVI為右心室舒張末期容積，RVEF為右心室射血分數；治療組予阿替酶溶栓后序貫低分子肝素抗凝治療，對照組予尿激酶溶栓后序貫低分子肝素抗凝治療

表3 采用不同治療方法的老年急性次大面積肺栓塞兩組臨床療效比較[例(%)]

注：與對照組比較，aP<0.05；治療組予阿替酶溶栓后序貫低分子肝素抗凝治療，對照組予尿激酶溶栓后序貫低分子肝素抗凝治療

2.4 兩組不良反應比較 治療組輕度及重度出血和死亡率均明顯低于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)。輕度出血包括牙齦、鼻、球結膜出血及咯血，多自行緩解；重度出血包括嘔血及顱內出血，嘔血予質子泵抑制劑止血。治療組1例顱內出血死于溶栓后8 h；對照組3例顱內出血死于溶栓后8 h，3例死于心臟驟停，見表4。

表4 采用不同治療方法的老年急性次大面積肺栓塞兩組不良反應比較[例(%)]

注：治療組予阿替酶溶栓后序貫低分子肝素抗凝治療，對照組予尿激酶溶栓后序貫低分子肝素抗凝治療

3 討論

相關文獻報道年齡是APE發生的獨立危險因素，多見于60歲以上的人群[7]。栓子一旦脫落可在短時間內迅速堵塞肺動脈及其分支，進而引發肺動脈高壓、血流動力學異常、右心負荷增大，最終導致右心功能不全[8]。此外,APE亦可使回心血量減少，引起體循環減弱，發生低血壓，甚者休克[9-10]。老年人血流動力學緩慢、血管張力弱，且常合并慢性疾病，若發生APE，極有可能出現右心衰竭及猝死[11]。ASPE是APE動態病程中的一部分，及時干預可使血栓完全消失[12]，否則可出現心力衰竭、低氧血癥、高碳酸血癥，甚者猝死[13]。對患者來說，溶栓越早，對健康的損害越小[14]，故ASPE治療的原則是及時溶解血栓，糾正低氧血癥、高碳酸血癥，改善右心功能不全，預防肺栓塞再次發生。

溶栓的作用機制為藥物間接或直接將血漿蛋白纖溶酶原轉化為纖溶酶，通過降解纖維蛋白而達到消除血栓的目的[15]。目前臨床常用的溶栓藥物有阿替普酶和尿激酶[16]。尿激酶為結合內源性纖維蛋白溶酶原，屬于非纖維性特異性蛋白原，不受纖維蛋白的影響，可促進纖溶酶原轉化為纖溶酶，進而降解血液循環中的纖維蛋白原及纖維蛋白凝塊，從而起到溶解栓子的作用[17]，但其作用時間短，對新鮮血栓作用較好，若長時間應用可引起纖維蛋白原消耗過多，導致出血等并發癥的發生[18]。本研究結果顯示應用尿激酶的對照組出血及死亡率均明顯高于治療組。阿替普酶是由血管內皮細胞分泌的含多種氨基酸的糖蛋白，可選擇性結合纖維蛋白原，激活組織纖溶酶原，使纖溶酶結構發生改變，從而起到溶栓作用，且在血栓形成部位作用更強，尤其是當纖維蛋白存在時，可使纖溶酶原結合力明顯提高，與尿激酶比較作用更強[19]。低分子肝素是由普通肝素純化而形成的低分子鈉鹽，比普通肝素作用時間更長，生物利用度更高，同時不影響血小板功能，并發癥少，故老年患者使用更為合適。本文結果顯示，治療組PaO2、PaCO2及P(A-a)O2改善較對照組更為顯著，RVESVI、RVEDVI明顯下降，RVEF明顯上升，且總有效率明顯提高，不良反應輕，死亡率低。

溶栓應嚴格遵循適應證，既往有自發性顱內出血或出血性卒中病史或有活動性內出血者是溶栓的絕對禁忌證，而近期有大手術或難以控制的重度高血壓等是相對禁忌證，因此，用藥前應仔細詢問病史，及時行相關檢查以排除相關禁忌證。溶栓與抗凝治療肺栓塞最常見的并發癥為出血，輕者出現牙齦、鼻出血，重者出現致命性或顱內出血。有研究報道將溶栓劑量從50 mg增加到100 mg時，治療效果無明顯差異，但出血率明顯升高[20]。故臨床應根據患者自身情況，在低劑量的基礎上進行溶栓治療是較為安全的選擇。

綜上，阿替普酶溶栓后序貫低分子肝素抗凝治療老年ASPE臨床效果顯著，可明顯改善動脈血氣及右心功能，出血及死亡等不良反應發生率低，安全性好。

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Sequential Low Molecular Heparin after Alteplase Thrombolytic Therapy in Treatment of Elderly Patients with Acute Massive Pulmonary Embolism

CHEN Dong-li, XIE Zhao-feng, WANG Xian-qi
(Emergency Department, Central Hospital of Ankang City, Ankang, Shaanxi 725000, China)

Objective To investigate clinical effect and safety of sequential low molecular heparin anticoagulation after Alteplase thrombolytic therapy in treatment of elderly patients with acute massive pulmonary embolism (AMPE). Methods A total of 100 elderly patients with AMPE admitted during January 2011 and November 2015 were divided into treatment group and control group (n=50 for each group) according to random digits table method. All patients

supporting therapy. Treatment group was treated with sequential low molecular heparin anticoagulation therapy after Alteplase thrombolytic therapy, while control group was treated with sequential low molecular heparin anticoagulant therapy after Urokinase thrombolytic therapy. Changes of arterial blood gas and right ventricular function were observed, and curative effect and incidence rate of adverse reaction were recorded in two groups. Results Compared with those before treatment, arterial blood gas and right ventricular function were improved after treatment in two groups, and the differences were statistically significant (P<0.05). Arterial blood gas and right ventricular function were significantly improved after treatment in treatment group compared with those in control group (P<0.05). In treatment group, the total effective rate (94.00%) was significantly higher than that 80.00% in control group, and the mild and severe bleeding and death rates were significantly lower (P<0.05). Conclusion Sequential low molecular heparin anticoagulation after Alteplase thrombolytic therapy in treatment of elderly patients with acute massive pulmonary embolism is effective and safe.

Massive pulmonary embolism, acute; Aged； Tissue-type plasminogen activator; Heparin, low-molecular-weight

陜西省科技廳計劃項目(QS061-C33-21)

725000 陜西 安康，安康市中心醫院急診科

R563.5

A

1002-3429(2017)06-0070-05

10.3969/j.issn.1002-3429.2017.06.026

2017-03-17 修回時間：2017-04-18)