基于藥品標(biāo)準(zhǔn)的藏藥制劑品種、主治和用藥特點研究Δ

鄺婷婷，孫 銘，王 張，祝曉起，唐妍泓，曹夢蝶，曾 勇，賈敏如，張 藝，江道峰（.成都中醫(yī)藥大學(xué)民族醫(yī)藥學(xué)院，成都 637；.成都中醫(yī)藥大學(xué)藥學(xué)院，成都 637）

基于藥品標(biāo)準(zhǔn)的藏藥制劑品種、主治和用藥特點研究Δ

鄺婷婷1＊，孫 銘2，王 張1#，祝曉起2，唐妍泓1，曹夢蝶2，曾 勇2，賈敏如2，張 藝1，江道峰2（1.成都中醫(yī)藥大學(xué)民族醫(yī)藥學(xué)院，成都 611137；2.成都中醫(yī)藥大學(xué)藥學(xué)院，成都 611137）

目的：研究藏藥制劑的品種、主治和用藥特點，為藏醫(yī)臨床用藥和新藥研發(fā)提供參考。方法：收集法定藥品標(biāo)準(zhǔn)中藏藥制劑，統(tǒng)計制劑的品種特點（制劑規(guī)模、批準(zhǔn)文號與生產(chǎn)企業(yè)、制劑名稱、劑型和藥味數(shù)）、主治特點（主治病名、臨床應(yīng)用）及藥物特點（類別與數(shù)量、藥用部位、常用藥與使用頻率、“三果”的使用特征）等。結(jié)果：共納入458種制劑，其中18種收載于2015年版《中國藥典》（一部），200種收載于1995年版《中華人民共和國衛(wèi)生部藥品標(biāo)準(zhǔn)》（藏藥），240種收載于第一版《藏藥標(biāo)準(zhǔn)》（六省區(qū)）；129種制劑共計獲得430個批準(zhǔn)文號，由52家藥企生產(chǎn)；制劑命名多采用“藥味數(shù)+主藥+劑型”“主藥+劑型”“主治+劑型”等形式；劑型有散劑、丸劑、膏劑、油劑、糖漿劑、酒劑等；藥味數(shù)為（13.81±13.28）味。藏藥制劑臨床常用于治療消化系統(tǒng)疾病、呼吸系統(tǒng)疾病、泌尿生殖系統(tǒng)疾病、循環(huán)系統(tǒng)疾病、傳染病和寄生蟲病等。藏藥制劑共使用442味藥物，其中植物藥297味、動物藥70味、礦物藥47味、其他28味；常見藥用部位依次為種子或果實、根或根莖、全草、花、莖、地上部分、塊莖或鱗莖等。用藥頻率排前10位的藥物依次為訶子、紅花、木香、豆蔻、余甘子、蓽茇、藏木香、石榴、麝香、鴨嘴花等；19%的制劑含有三果（訶子、余甘子、毛訶子）。結(jié)論：藏藥制劑的品種豐富、藥味數(shù)適中、固體制劑較多、臨床應(yīng)用廣泛、植物藥占多數(shù)、常用“三果”，但有國藥準(zhǔn)字號的制劑較少。

藏藥制劑；藥品標(biāo)準(zhǔn)；品種；主治；用藥特點

藏醫(yī)學(xué)源于本土醫(yī)學(xué)，吸收了中醫(yī)學(xué)、大食、天竺等醫(yī)學(xué)理論，逐漸形成了具有民族特色的藏醫(yī)藥體系，形成了以三因?qū)W說“龍”（氣）、“赤巴”（膽）、“培根”（涎）為指導(dǎo)的藏醫(yī)藥理論體系[1]。傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)多使用復(fù)方，但與中醫(yī)常使用飲片組合、熬湯成藥不同，藏醫(yī)受藏區(qū)生產(chǎn)生活環(huán)境的限制，多使用成方制劑，并將不同藏藥制劑進行配伍、配比使用，此外還有按照時間點或時辰分別給藥的特色[2]。

藏藥制劑品種較多，有報道記載的有名和無名制劑約20 000首，《藏藥方劑寶庫》中收載了3 953個，但在臨床中應(yīng)用的藏藥制劑不到1 000種[3]，其中臨床常用、療效肯定、質(zhì)量可控的制劑被收載于國家藥品標(biāo)準(zhǔn)中。故在本研究中，筆者以我國藥品標(biāo)準(zhǔn)中收載的藏藥制劑為對象，分析具有代表性的藏藥制劑的品種、主治和用藥特點，以期為臨床用藥和藏藥新藥研發(fā)提供參考。

1 資料與方法

1.1 資料來源

2015年版《中國藥典》（一部）[4]、1995年版《中華人民共和國衛(wèi)生部藥品標(biāo)準(zhǔn)》（藏藥）[5]、第一版《藏藥標(biāo)準(zhǔn)》（六省區(qū)）[6]、國家食品藥品監(jiān)督管理總局國產(chǎn)藥品數(shù)據(jù)庫（http：//www.sda.gov.cn/WS01/CL0001/）。

1.2 信息提取與錄入

提取與錄入的信息包括藥品標(biāo)準(zhǔn)收載制劑情況、批準(zhǔn)文號獲得數(shù)、生產(chǎn)企業(yè)情況、制劑名稱、劑型、藥味數(shù)、疾病類別、服藥頻次、藥物類別及數(shù)量、藥用部位、常用藥及使用頻率、“三果”的使用等[7]。將以上信息錄入自制的《中國藥品標(biāo)準(zhǔn)收載藏藥制劑的處方信息表》，按筆畫排序并去除重復(fù)信息。

1.3 統(tǒng)計和分析

根據(jù)國家標(biāo)準(zhǔn)化管理委員會批準(zhǔn)發(fā)布的《GB/T 14396-2016疾病分類與代碼》，對《中國藥品標(biāo)準(zhǔn)收載藏藥制劑的處方信息表》中的病名進行分類統(tǒng)計，其余信息進行定量統(tǒng)計[8]。

2 結(jié)果與分析

2.1 品種特點

2.1.1 藥品標(biāo)準(zhǔn)收載制劑情況 《中國藥品標(biāo)準(zhǔn)收載藏藥制劑的處方信息表》共錄入458種制劑，其中2015年版《中國藥典》（一部）共收載18種，占比4%，即二十五味松石丸、二十五味珊瑚丸、十一味能消丸、十二味翼首散、十三味榜嘎散、十五味沉香丸、七十味珍珠丸、七味鐵屑丸、八味沉香散、九味石灰華散、五味麝香丸、仁青芒覺、仁青常覺、六味安消散、帕朱丸、潔白丸、消痛貼膏、催湯丸；1995年版《中華人民共和國衛(wèi)生部藥品標(biāo)準(zhǔn)》（藏藥）共收載200種，占比44%；第一版《藏藥標(biāo)準(zhǔn)》（六省區(qū)）共收載240種，占比52%。

2.1.2 批準(zhǔn)文號獲得數(shù)和生產(chǎn)企業(yè)情況 458種制劑中，129種（占比28.17%）獲得430個批準(zhǔn)文號，由52家藥品生產(chǎn)企業(yè)生產(chǎn)。每種制劑平均的批準(zhǔn)文號數(shù)為3.33個，每個企業(yè)平均獲得的批準(zhǔn)文號數(shù)為8.27個。批準(zhǔn)文號最多的前10種制劑為二十五味珊瑚丸（15種）、補腎丸（15種）、二十五味珍珠丸（14種）、二十五味松石丸（11種）、二十五味鬼臼丸（10種）、十三味菥蓂丸（9種）、十八味訶子利尿丸（8種）、五味甘露藥浴湯散（7種）、二十五味驢血丸（6種）、二十味肉豆蔻丸（6種）。

2.1.3 制劑名稱 458種制劑中，主要有7種命名方式，即“藥味數(shù)+主藥+劑型”，占比72.05%，如十一味訶子丸；“主藥+劑型”，占比8.30%，如金色蒂達丸；“主治+劑型”，占比8.08%，如白脈軟膏；“主藥+主治+劑型”，占比3.49%，如訶子能消丸；“其他”，占比3.06%，如催湯丸；“藥味數(shù)+劑型”，占比2.18%，如三果湯散；“藏文音譯+劑型”，占比1.75%，如仁青常覺、達斯瑪保丸；“顏色+劑型”，占比1.09%，如紅藥丸。

2.1.4 劑型 458種制劑共涉及6類劑型，即散劑（含湯散劑，占比49.56%）、丸劑（含水丸、酥油蜜丸，占比48.03%）、膏劑（占比1.09%）、油劑（占比0.66%）、糖漿劑（占比0.22%）、酒劑（占比0.22%）。最常用劑型為散劑和丸劑[9]，具有藏藥特色的劑型為水丸（占比46.51%）、酥油蜜丸（占比0.44%）、湯散劑（占比10.07%）。

2.1.5 藥味數(shù) 458種制劑的藥味數(shù)為（13.81±13.28）味，即藥味數(shù)主要集中在2～27味間，只有0.23%的制劑藥味數(shù)超過了35味，由此可見藏藥制劑的藥味數(shù)適中。藥味數(shù)的具體分布情況為：未見單味藥制劑，藥味最少的制劑只含2味藥（即二味小檗湯丸、二味阿哇散、芫荽余甘湯散、阿魏滴耳油、蒺藜藥酒），50%的制劑藥味數(shù)在10味以下，藥味數(shù)為13味的制劑數(shù)量最多（占比10.05%），96%的制劑藥味數(shù)在25味以下，七十味珍珠丸、七十味珊瑚丸和仁青芒覺的藥味數(shù)分別為70、70、140味。

2.2 臨床應(yīng)用特點

2.2.1 疾病分類統(tǒng)計 藏藥制劑的主治十分廣泛，一個制劑往往可以治療多個系統(tǒng)的疾病。在疾病描述方面，體現(xiàn)了藏醫(yī)現(xiàn)代化過程中多借鑒現(xiàn)代醫(yī)學(xué)知識體系的特點，如病名的漢譯名主要采用現(xiàn)代醫(yī)學(xué)病名（194種），而藏醫(yī)特色病名（23種）和中醫(yī)病名（11種）均不多。由于藏醫(yī)特色病名相當(dāng)于現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的多個系統(tǒng)疾病或有其獨特的藏醫(yī)藥理論特色，不宜分類，故而單列，如白脈病包括神經(jīng)系統(tǒng)和循環(huán)系統(tǒng)疾病。藏藥制劑主要用于消化系統(tǒng)疾病（85.59%）、呼吸系統(tǒng)疾病（37.55%）、泌尿生殖系統(tǒng)疾病（34.72%）、循環(huán)系統(tǒng)疾病（17.69%）、傳染病和寄生蟲病（13.54%）、藏醫(yī)特色疾病（10.48%）等的治療。藏藥制劑臨床治療疾病分類統(tǒng)計詳見表1[表中制劑數(shù)目表示在《中國藥品標(biāo)準(zhǔn)中藏藥制劑的處方信息表》中可用于治療該疾病或改善該癥狀的制劑數(shù)量；制劑使用占比表示可用于治療該系統(tǒng)疾病的制劑數(shù)目占《中國藥品標(biāo)準(zhǔn)中藏藥制劑的處方信息表》錄入制劑總數(shù)（即458種）的比例]。

表1 藏藥制劑臨床治療疾病分類統(tǒng)計Tab 1 Classification statistics of Tibetan m edicine preparations for the clinical treatment of diseases

2.2.2 服藥頻次 服藥頻次為每日2次（占比35.76%），每日2～3次（占比28.70%），每日3次（占比19.21%），每日1次（占比7.06%），每日1～2次（占比5.74%），每日3～4次（占比1.99%），每日10～15次（僅通竅散，占比0.22%），每2～3日1次（僅坐珠達西，占比0.22%），冬季每晚1次（僅巴桑母酥油丸，占比0.22%），體弱者每日1次、壯實者每日2次[僅五昆英雄解毒片（散），占比0.22%]，上山前每晚1次、上山后早晚各1次（僅二味阿哇散，占比0.22%），重病每天1次、一般3～7天或10天1次（如七十味珍珠丸[10]、仁青常覺，占比0.44%）。

2.3 藥物特點

2.3.1 類別及數(shù)量 458種制劑共使用442味藥物（涉及381種藥材和化學(xué)藥），其中植物藥297味（占比67.19%）、動物藥70味（占比15.83%）、礦物藥47味（占比10.63%）、其他28味（占比6.33%）。這些藥物均為藏醫(yī)臨床常用品種，比羅達尚等[11]調(diào)研的20世紀(jì)60年代的品種數(shù)304種有所增加。

2.3.2 藥用部位 458種制劑共使用了19個藥用部位，使用頻次由高到低依次為種子果實類、根或根莖、全草、花、莖、地上部分、塊莖或鱗莖、膽汁或膽結(jié)石、葉、貝殼、分泌物、糞便、心臟、血液、生殖系統(tǒng)、角、皮類、淋巴結(jié)、蜜等。

2.3.3 常用藥及使用頻率 458種制劑中最常使用的50種藥物（使用頻率）依次為訶子（54.80%）、紅花（37.99%）、木香（36.90%）、豆蔻（30.57%）、余甘子（29.26%）、蓽茇（26.86%）、藏木香（25.98%）、石榴（25.11%）、麝香（24.45%）、鴨嘴花（20.96%）、丁香（20.74%）、肉豆蔻（20.31%）、渣馴膏（20.09%）、毛訶子（18.56%）、石灰華（16.81%）、船形烏頭（16.59%）、肉桂（16.38%）、牛黃（16.16%）、波棱瓜子（15.50%）、甘草（14.85%）、安息香（14.19%）、寒水石（14.19%）、綠絨蒿（12.66%）、檀香（12.45%）、沉香（12.23%）、降香（12.01%）、紫草茸（11.35%）、草果（11.14%）、藏菖蒲（10.48%）、熊膽（10.04%）、甘青青蘭（9.61%）、力嘎都（9.61%）、沙棘（9.17%）、光明鹽（8.95%）、天竺黃（8.73%）、干姜（8.52%）、乳香（8.52%）、鐵棒錘（7.64%）、草烏（7.42%）、尕架（7.42%）、芫荽（7.42%）、胡椒（7.21%）、木香馬兜鈴（7.21%）、小檗皮（6.99%）、廣棗（6.77%）、懸鉤木（6.77%）、寬筋藤（6.55%）、洪連（6.33%）、勒哲（6.33%）和獐牙菜（6.33%）。

上述藥物中有不少中醫(yī)和藏醫(yī)交叉使用的藥物，如紅花、木香、麝香；而有些藥物僅被藏醫(yī)使用，如渣馴膏、波棱瓜子、沙棘；還有一些藥物雖然中醫(yī)也在使用，但是不如藏醫(yī)使用頻率高，如訶子和石榴，其中訶子被譽為“藏藥之王”[12]，其地位相當(dāng)于中醫(yī)的人參，在本研究中亦得到定量地證實。

2.3.4 “三果”的使用 “三果”即訶子、毛訶子、余甘子，三者聯(lián)合使用是藏醫(yī)制劑中最常見的配伍，亦作為其他制劑的基礎(chǔ)方。“三果”在印度阿育吠陀制劑中使用頻率較高，故以“三果”作為切入點，可以進一步探討藏醫(yī)和印度阿育吠陀之間的用藥聯(lián)系。訶子主治“血”“隆”“培根”“赤巴”病及其四者合并病[13]；毛訶子與訶子具有相似藥效，常與訶子進行配伍用于各種“熱癥、熱瘧”[13]以及“血瘀、血熱”[14]等癥；余甘子功效為“清熱解毒，收斂養(yǎng)血”，主治“隆”“赤巴”“血”誘發(fā)的疾病[14]。藏藥三果湯具有清熱、調(diào)和氣血的功效，主要用于瘟疫熱癥初期與后期、勞累過度所誘發(fā)的疾病[15]；此外，在藏醫(yī)使用放血療法放血前服用三果湯具有促使“壞血”與機體“正血”分離的作用[16]。

“三果”最常采用的炮制方式是去核，藏醫(yī)認(rèn)為訶子去核與訶子肉可視為同一藥材，毛訶子、余甘子在復(fù)方配伍中僅有去核一種炮制方式，“三果”配伍時要求去核的制劑數(shù)量有10個，占“三果”配伍制劑總數(shù)的11.8%。

在458種制劑中有87種制劑含有“三果”（占比19%），訶子、余甘子的配伍占比為5.3%，未見“訶子+毛訶子”和“余甘子+毛訶子”的配伍形式；訶子、毛訶子、余甘子的配比情況有1∶1∶1（24種）、1∶0.7∶0.8（7種）、1∶0.5∶0.7（6種）、1∶0.6∶0.8（5種）、1∶0.7∶1（4種）、1∶0.4∶0.5（2種）；常用的配伍劑量為訶子、毛訶子、余甘子各100 g或各50 g。

3 討論

藏藥制劑品種豐富，但生產(chǎn)總值低，在全國有影響力的藏藥制劑大品種（如七十味珍珠丸、消痛貼膏、獨一味膠囊等）較少。目前，大量的藏藥制劑為醫(yī)院制劑或協(xié)定處方，這可作為新藥開發(fā)的重要資源。新藥開發(fā)可從藏藥臨床應(yīng)用的優(yōu)勢病種（如胃腸道疾病、肝膽病、肺病、婦產(chǎn)科疾病等）切入。另外，本研究還指出了最常用的50種藏藥，這對基于天然產(chǎn)物研究思路的新藥開發(fā)模式，提供了候選藥物參考。

此外，不同藏藥制劑中的藥物劑量差異很大，最大劑量與最小劑量之間的比值在1～800倍之間，如蒺藜果實的劑量范圍為15～1 500 g，熊膽的劑量范圍為0.25～200 g。上述劑量范圍的確定實際上帶有隨意性，缺乏現(xiàn)代量效關(guān)系研究支撐，故臨床使用時安全隱患大，且用藥成本存在失控的風(fēng)險，有待研究和規(guī)范。

本文除開展“三果”配伍研究外，對其他藏藥間的配伍研究尚顯不足，進一步可運用國內(nèi)比較流行的中醫(yī)傳承輔助平臺（V2.5）軟件[17]，進行常用藏藥制劑中處方配伍規(guī)律和新方預(yù)測等研究。

[1] 王智利.淺談吐蕃時期藏醫(yī)中的漢地醫(yī)術(shù)因素[J].黑龍江史志，2014（5）：12.

[2] 劉德和，陳麗萍，邊巴頓珠.藏藥的用藥特點[J].中國民族民間醫(yī)藥雜志，2002，8（5）：266-268.

[3] 拉毛才讓，華尖本.藏藥方劑的發(fā)展現(xiàn)狀淺析[J].中國民族醫(yī)藥雜志，2014，20（10）：40-41.

[4] 國家藥典委員會.中華人民共和國藥典：一部[S].2015年版.北京：中國醫(yī)藥科技出版社，2015：1-1749.

[5] 衛(wèi)生部.中華人民共和國衛(wèi)生部藥品標(biāo)準(zhǔn)：藏藥：第一冊[S].北京：人民衛(wèi)生出版社，1995：1-339.

[6] 西藏衛(wèi)生局，青海衛(wèi)生局，四川衛(wèi)生局，等.藏藥標(biāo)準(zhǔn)：第一版，第一、二分冊合編本[S].西寧：青海人民出版社，1978：1-275.

[7] 王張，江道峰，張藝，等.止咳中成藥的組方特點研究[J].世界科學(xué)技術(shù)：中醫(yī)藥現(xiàn)代化，2013，15（8）：1759-1765.

[8] 王婧婧，王張，黃金珠，等.治療功能失調(diào)性子宮出血中成藥的品種和組方特點研究[J].中成藥，2015，37（10）：2329-2331.

[9] 旺多，趙永強，賴先榮.藏藥固體制劑生產(chǎn)存在的共性技術(shù)難題與對策[J].中國藥房，2013，24（35）：3350-3352.

[10] 梁未雯，黃春娟，王張，等.藏藥七十味珍珠丸對線栓致大鼠局灶性腦缺血再灌注損傷的時效關(guān)系初步研究[J].中藥藥理與臨床，2015，31（1）：182-187.

[11] 羅達尚，郭繼明.我國藏藥的研究現(xiàn)狀[J].中國藥房，1991，2（4）：2-4.

[12] 帝瑪爾·丹增彭措.晶珠本草[M].上海：上海科學(xué)技術(shù)出版社，1986：52-56.

[13] 賈敏如，張藝.中國民族藥辭典[M].北京：中國醫(yī)藥科技出版社，2016：813-814.

[14] 國家中醫(yī)藥管理局.中華本草：藏藥卷[S].上海：上海科學(xué)技術(shù)出版社，2001：191、198、232.

[15] 楊繼家，張藝，冀靜，等.藏醫(yī)藥與印度傳統(tǒng)醫(yī)藥對三果湯傳統(tǒng)應(yīng)用及現(xiàn)代研究概述[J].世界科學(xué)技術(shù)：中醫(yī)藥現(xiàn)代化，2012，14（1）：1311-1316.

[16] 占堆，趙軍寧.藏醫(yī)成方制劑現(xiàn)代研究與臨床應(yīng)用[M].成都：四川科學(xué)技術(shù)出版社，2009：186-191.

[17] 石衍梅，張慶蕊，段佳均，等.基于中醫(yī)傳承輔助平臺（V2.5）軟件的《傷寒論》方劑組方用藥規(guī)律分析[J].中國藥房，2016，27（16）：2296-2298.

Study on Varieties，Indications and Usage Features of Tibetan M edicine Preparations Based on Drug Standards

KUANG Tingting1，SUN M ing2，WANG Zhang1，ZHU Xiaoqi2，TANG Yanhong1，CAO Mengdie2，ZENG Yong2，JIA M inru2，ZHANG Yi1，JIANG Daofeng2（1.School of Ethnic Medicine，Chengdu University of TCM，Chengdu 611137，China；2.School of Pharmacy，Chengdu University of TCM，Chengdu 611137，China）

OBJECTIVE：To study varieties，indications and usage features of Tibetanmedicine preparations，and provide reference for the clinical treatment and new drug development for Tibetan medicine.METHODS：Tibetan medicine preparations in official standards were collected，variety features（formula scale，license number，pharmaceutical enterprise，name and dosage form，herbalmedicine number），action features（indication name，clinical application）and medicine features（category and quantity，medicinal part，commonly used drug，frequency，“three fruits”use feature）were summarized.RESULTS：Totally 458 preparations were included，including 18 recorded in Chinese Pharmacopoeia（part 1，2015 edition），200 recorded in Pharmaceutical Standards of the Ministry of Health ofChina（Tibetan medicine，1995 edition），240 recorded in Tibetan Medicine Standards（six provinces）.129 had obtained 430 license numbers，from 52 pharmaceutical companies；the prearations weremainly named by“herbal medicine+principal medicine+dosage form”“principal medicine+dosage form”and“indication+dosage form”.Dosage forms had powder，pill，cream，oil，syrup and w ine;the number of herbalmedicine was（13.81±13.28）.The Tibetan preparationswere commonly used in the clinical treatment of diseases of the digestive system，respiratory system，genitourinary system，circulatory system，infectious and parasitic diseases，etc.442 medicines had been used，including 297 herbal medicines，70 animal medicines，47 mineralmedicines and other 28 medicines.The commonmedicinal partswere seed or fruit，root or rhizome，whole grass，flower，stem，over-ground part，tuber or bulb，etc.The top 10 frequency ofmedicines were as follows as Terminalia chebula，Carthamus tinctorius，Aucklandia lappa，Amomum kravanh，Phyllanthus emblica，Piper longum，Inula racemosa，Punica granatum，Moschus berezovskii，Adhatoda vasica；and 19%preparations contained three fruits（T.chebula，P.emblica，Terminalia bellirica）. CONCLUSIONS：Tibetan medicine preparations have rich varieties，reasonable herbalmedicines，more solid preparations，w idely clinic application，containmore herbal drugs and commonly use“three fruits”，while fewer preparations have obtained license number.

Tibetan medicine preparations；Drug standards；Variety；Indication；Medication feature

R931.2

A

1001-0408（2017）16-2231-04

2016-08-28

2017-03-31）

（編輯：劉明偉）

教育部人文社會科學(xué)研究青年基金項目（No.14YJCGJW 006，15YJC850015）；四川省社會科學(xué)“十二五”規(guī)劃項目（No. SC14C008）；四川省教育廳科研項目（No.12SA020）

＊講師，碩士。研究方向：民族藥藥效物質(zhì)基礎(chǔ)和阿育吠陀。電話：028-61800074。E-mail：zhumei-007@163.com

#通信作者：副研究員，碩士生導(dǎo)師，博士。研究方向：民族藥藥理學(xué)和阿育吠陀。電話：028-61800074。E-mail：wzcqcd@163.com

DOI10.6039/j.issn.1001-0408.2017.16.19