溶栓與單純抗凝初始性治療術前合并中高危肺栓塞癌癥患者的療效比較

吳之瑤 鄔玉輝 吳 畏 范本祎 田 焱 楊 威 唐勇軍

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溶栓與單純抗凝初始性治療術前合并中高危肺栓塞癌癥患者的療效比較

吳之瑤 鄔玉輝 吳 畏 范本祎 田 焱 楊 威 唐勇軍

目的 比較對術前合并中高危肺栓塞的癌癥患者，初始治療采用溶栓與單純抗凝治療的療效和出血風險。方法 回顧性分析行手術治療的26例中高危肺栓塞的癌癥患者。比較術前采用單純抗凝和溶栓治療，患者右心功能指標、術前準備時間、住院天數、肺栓塞治療療效、圍術期出血率、術后再發(fā)栓塞事件等差異。結果 溶栓組患者右室舒張橫徑等右心功能指標較抗凝組更早改善；此外，肺栓塞治療療效、術前準備時間、住院天數、術后血栓事件，溶栓組優(yōu)于單純抗凝組，差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。而兩者圍術期出血率比較,差異無統(tǒng)計學意義。結論 對于術前合并中高危肺血栓栓塞癥的癌癥患者，初始治療采用溶栓對比單純抗凝，能更早改善右心功能指標，縮短患者的術前準備時間，為患者早日手術創(chuàng)造時機，縮短患者的住院天數，且不增加患者圍術期出血風險,可以更好的預防患者術后再發(fā)血栓栓塞事件,是安全有效的。

癌癥；中高危；肺栓塞；術前；溶栓；抗凝

(ThePracticalJournalofCancer,2017,32:1041～1044)

靜脈血栓栓塞癥，是僅次于腫瘤本身引起患者死亡的第2位原因[1]。本文回顧性分析了2010年1月至2015年12月我院收治的26例術前合并急性肺血栓栓塞(危險分層為中高危)的癌癥患者病例資料，對比了術前溶栓和抗凝治療患者的受益和風險。現報告如下。

1 資料與方法

1.1 病例資料

通過查閱本院電子及紙質版病例系統(tǒng)，檢索2010年1月至2015年12月，在中南大學湘雅醫(yī)院行手術治療的中高危急性肺血栓栓塞風險的癌癥患者病例。將收集到的患者資料，按照納入和排除標準進行篩選后，并針對患者術前肺栓塞治療的情況，將患者分為術前溶栓組和術前抗凝組。

納入標準：①病理確診為癌癥，包括肺癌、胰腺癌、前列腺癌、腎癌、胃癌、乳腺癌、腸癌等；②術前診斷為急性肺血栓栓塞癥；③急性肺血栓栓塞癥危險分層為中高危的患者；④心臟彩超為同一醫(yī)生測定的患者。

排除標準：①嚴重肝功能不全、腎功能不全的患者；②對于急性肺血栓栓塞癥采取保守治療或者介入治療的患者；③術前血小板計數低于正常者；④存在溶栓禁忌癥：有腦卒中的病史、 近期腦外傷或者顱腦手術、近期有活動性出血，脊髓或者顱內疾病等；⑤放棄治療患者；⑥患者在住院期間死亡；⑦患者在抗栓塞期間轉院。

1.2 診斷

按照2014年歐洲心臟病學會急性肺栓塞的診斷治療指南的推薦建議，對于癌癥合并肺栓塞的患者，應采用與有癥狀肺栓塞患者相似的診斷治療方法。

急性肺栓塞危險分層為中高危的診斷應滿足右心功能不全和生物標志物同時陽性[4]，其中生物標志物為右心衰的標志物BNP(B型尿鈉肽)及心肌損傷標志物肌鈣蛋白Ⅰ。

1.3 治療

所有患者入院后均給予常規(guī)治療，包括加強監(jiān)護、吸氧等。

術前溶栓組：使用50 mg 重組織型纖溶酶原激活劑(rtPA)(德國勃林格殷格翰公司生產，批準文號：S20110051)，2 h持續(xù)靜脈滴注，不予負荷量，給藥一次；或者尿激酶2萬IU/kg(山東北大高科華泰制藥有限公司生產，批準文號：國藥準字H37020115)，不予負荷量，給藥一次。

術前抗凝組：依諾肝素鈉注射液(賽諾菲安萬特制藥有限公司生產，批準文號：國藥準J20090095)，腹壁皮下注射：每天一次，每次200 U/kg，總量不超過16 000 U/天，或者2次/天，每次100 U/kg。持續(xù)給藥，術前12 h停藥。

1.4 觀察指標

抗凝溶栓前后患者的呼吸、脈搏、肺動脈造影CTPA、心臟超聲、動脈血氣分析心電圖檢查、BNP(B型尿鈉肽)。同時觀察患者在圍術期的出血情況和其他相關癥狀變化。

1.5 療效判斷標準

按照《急性肺血栓栓塞癥診斷治療中國專家共識》標準[2]，將治療效果分為治愈、顯效、好轉、無效、惡化、死亡6個等級。①治愈:指呼吸困難等癥狀消失，CT顯示缺損肺段完全消失；②顯效:指呼吸困難等癥狀明顯減輕，CT 顯示缺損肺段數減少7～9個，或缺損肺面積縮小75%。③好轉：指呼吸困難等癥狀較前減輕，CT顯示缺損肺段數減少 1～6個或缺損肺面積縮小50%;④無效：指呼吸困難等癥狀無明顯變化，CT顯示缺損肺段數無明顯變化;；⑤惡化:呼吸困難等癥狀加重，CT 顯示缺損肺段數較前增加;⑥死亡。

由于本研究的樣本量較少，為了便于統(tǒng)計分析，故在進行療效對比時，將治愈、顯效、好轉的患者歸納為有效；將無效、惡化、死亡歸納為無效。治療有效率=(治愈+顯效+好轉例數)/總例數×100%。

1.6 出血判斷標準

依據TIMI 出血分級標準[3],出血分為3級。大出血指顱內出血或臨床可見出血(包括影像學)伴血紅蛋白濃度下降≥5 g/dl；小出血為臨床可見出血(包括影像學)伴血紅蛋白濃度下降3～5 g/dl；輕微出血是指出血臨床可見(包括影像學)伴血紅蛋白濃度下降(<3 g/dl)。

1.7 統(tǒng)計學處理

應用SPSS 20.0進行統(tǒng)計分析。其中兩組間療效、圍術期出血率、術后再發(fā)血栓栓塞事件的的差異比較，采用Fisher精確檢驗；采用t檢驗比較兩組間術前準備天數和住院天數的差異；采用隨機效應模型比較兩組患者抗凝溶栓前后右室左右徑(mm)、右室與左室左右徑之比、動脈氧分壓、動脈收縮壓、肺動脈收縮壓指標、BNP(B型尿鈉肽)的變化。P<0.05表示有統(tǒng)計學差異。

2 結果

2.1 一般情況

納入的26例術前合并急性肺血栓栓塞癥的癌癥患者中，術前采用單純抗凝治療14例，術前采用溶栓治療12例。兩組患者的主要臨床特點見表1。從表中可知，術前抗凝組和溶栓組患者在年齡、性別、心率、呼吸頻率、病理類型、腫瘤分期、分化程度、合并糖尿病、高血壓、術前化療、放療等方面均無顯著性差異(P>0.05)。

表1 兩組患者一般情況比較(例，%)

2.2 兩組肺栓塞溶栓治療前后臨床觀察指標的變化

采用隨機效應模型比較兩組患者抗凝溶栓前、抗凝溶栓后第1天(D1)、第3天(D3)、第7天(D7)、右室左右徑(mm)、右室與左室左右徑之比、動脈氧分壓、動脈收縮壓、肺動脈收縮壓指標、BNP(B型尿鈉肽)的變化，統(tǒng)計結果顯示，術前溶栓組，患者右室舒張橫徑等右心功能指標較抗凝組均更早改善。兩組治療前后比較均有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，見表2。

2.3 兩組療效對比

兩組抗凝溶栓后1周，溶栓組治療總體有效率為91.7% (11/12)，抗凝組治療總體有效率為35.1% (5/14)，Fisher精確檢驗顯示兩組比較差異有統(tǒng)計學意義(P=0.002)，見表3。

表2 兩組肺栓塞溶栓治療前后臨床觀察指標的變化

表3 兩組療效對比/例

注:兩組間比較，*為P>0.05。

2.4 圍術期出血率比較

圍術期抗凝組1例患者在使用抗凝藥物后的第2天出現了皮膚黏膜出血，表現為腹部皮膚青紫瘀斑，抗凝組出血率為7.1%(1/14)；溶栓組患者1例患者在溶栓后第2天出現了牙齦出血，因此溶栓組出血率為8.3%(1/12)。兩組患者無嚴重出血傾向。Fisher精確檢驗兩組比較無統(tǒng)計學差異(P=0.914>0.05)，見表4。

表4 兩組圍術期出血情況比較/例

注:兩組間比較，*為P>0.05。

2.5 術后再發(fā)血栓栓塞事件

術前采用抗凝治療的患者中，有4例患者出現了下肢深靜脈血栓；術前采用溶栓治療的患者中無再發(fā)血栓栓塞事件出現，兩組比較有統(tǒng)計學差異(P=0.046<0.05)，見表5。

表5 兩組術后再發(fā)血栓栓塞情況比較/例

注:兩組間比較，*為P< 0.01。

2.6 術前準備天數和住院天數比較

術前溶栓患者的術前準備時間(開始停用溶栓藥到開始手術所等待的天數)為(8.9±2.3)天；術前抗凝組患者的術前準備時間為(15.8±2.8)天，可見術前溶栓可以縮短患者的術前準備時間，為患者創(chuàng)造了早日手術時機。同時，術前溶栓患者的住院天數為(22.5±1.8)天；術前抗凝患者的住院天數為(30.4±4.6)天，可見術前溶栓可縮短患者的住院天數，兩組比較，P<0.05。

3 討論

急性肺血栓栓塞癥合并癌癥，會增加患者在30天內的死亡、休克、復發(fā)的3倍風險[4]。但是由于癌癥患者本身疾病的特殊性，臨床在治療腫瘤患者的血栓栓塞性疾病方面的臨床決策常常趨于保守[5]。在中危肺栓塞溶栓治療Pulmonary Embolism Thrombolysis(PEITHO)研究的結果中，中高危患者進行溶栓治療，可以較抗凝治療進一步降低7 d內的終點事件[6]。

本研究的結果也得出類似的結論：對于術前合并中高危肺血栓栓塞癥的癌癥患者，術前初始溶栓治療對比單純抗凝治療，患者右室舒張橫徑等右心功能指標比抗凝組均有更早改善，從而能夠減少疾病早期惡化(如氣管插管等)、減少醫(yī)療費用。術前溶栓可以縮短患者的術前準備時間(開始停用抗凝藥或溶栓藥到開始手術所等待的天數)，為患者早日手術創(chuàng)造時機，縮短了患者的住院天數。并且術前溶栓對比術前單純抗凝可以更好的預防患者術后再發(fā)血栓栓塞事件。同時，術前溶栓對比術前單純抗凝不增加患者圍術期出血風險,是安全有效的。

綜上，對于術前合并中高危肺栓塞的患者來說，嚴格掌握溶栓禁忌證，認真評估出血風險，應用有循證醫(yī)學依據的溶栓方案，溶栓治療是安全有效的，優(yōu)于單純抗凝治療。

[1] Korte W.Cancer and thrombosis:an increasingly important association〔J〕.Support Care Cancer，2008，16(3):223-228.

[2] 荊志成，胡大一.急性肺血栓栓塞癥診斷治療中國專家共識〔J〕.中華內科雜志，2010，49(1):74-81.

[3] Razakjr OA,Tan HC,Yip WL,et al.Predictors of bleeding complications and thrombocytopenia with the use of abciximab during percutaneous coronary intervention〔J〕.J Interv Cardiol，2005，18(1):33-37.

[4] Heit JA,Silverstein MD,Mohr DN,et al.Risk factors for de- ep vein thrombosis and pulmonary embolism:a population-based case-control study〔J〕.Arch Intern Med，2000，160(6):809-815.

[5] Palumbo A,Cavo M,Bringhen S,et al.Aspirin,warfarin,or enoxaparin thromboprophylaxis in patients with multiple myeloma treated with thalidomide:a phase Ⅲ,open-label,randomized trial〔J〕.J Clin Oncol，2011，29(8):986-993.

[6] The Steering Committee.Single-bolus tenecteplase plus heparin compared with heparin alone for normotensive patients with acute pulmonary embolism who have evidence of right ventricular dysfunction and myocardial injury:rationale and design of the Pulmonary Embolism Thrombolysis (PEITHO) trial〔J〕.Am Heart J，2012，163(1):33-38.

(編輯：吳小紅)

Comparison of Clinical Efficacy of Thrombolysis and Pure Anticoagulation Therapy in the Initial Treatment of Cancer Patients with High Risk Pulmonary Embolism before Surgery

WUZhiyao,WUYuhui,WUWei,etal.

XiangyaHospitalCentralSouthUniversity,Changsha,410008

Objective To compare the efficacy and bleeding risk of thrombolysis and pure anticoagulation therapy in the initial treatment of cancer patients with high risk pulmonary embolism before surgery.Methods A retrospective analysis of 26 cases of cancer patients with high risk pulmonary embolism were conducted.Right ventricular function index,preoperative preparation time,length of hospital stay,pulmonary embolism treatment efficacy,perioperative bleeding,postoperative recurrent embolic of patients treated with anticoagulation and thrombolytic therapy were compared.Results Compared with anticoagulation,thrombolytic therapy had earlier improvement in right ventricular diastolic diameter and other right ventricular function indicators;In addition,thrombolytic therapy was better than anticoagulation in the preparation time before surgery,hospital stay,postoperative thrombotic events,the differences were statistically significant.The perioperative bleeding rate between the 2 groups was not statistically significant.Conclusion For preoperative cancer patients combined with high-risk pulmonary thromboembolism,the initial treatment of thrombolytic therapy has earlier improvement in right ventricular function indicators than anticoagulation.Thrombolytic therapy is better than anticoagulation in the preparation time before surgery,hospital stay,postoperative thrombotic events.Thrombolytic therapy is safe and effective for preoperative cancer patients with high risk pulmonary thromboembolism.

Cancer；High risk；Pulmonary thromboembolism；Preoperative；Thrombolytic；Anticoagulation

湖南省科技廳課題(編號：2012FJ4366)

410008 中南大學湘雅醫(yī)院

唐勇軍

10.3969/j.issn.1001-5930.2017.06.051

R732.2+2

A

1001-5930(2017)06-1041-04

2016-07-21

2017-03-28)