西妥昔單抗聯(lián)合FOLFOX4治療結(jié)腸癌肝轉(zhuǎn)移的療效與安全性

王學(xué)敬 吳京輝

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西妥昔單抗聯(lián)合FOLFOX4治療結(jié)腸癌肝轉(zhuǎn)移的療效與安全性

王學(xué)敬 吳京輝

目的 比較西妥昔單抗聯(lián)合FOLFOX4方案與聯(lián)合FOLFIRI方案應(yīng)用于KRAS陰性的肝轉(zhuǎn)移結(jié)腸癌患者的療效、不良反應(yīng)及安全性，探索更優(yōu)的治療方法。方法 將68例發(fā)生肝轉(zhuǎn)移的結(jié)腸癌患者根據(jù)治療情況分為西妥昔單抗聯(lián)合FOLFOX4方案(奧沙利鉑聯(lián)合輸注5-氟尿嘧啶/亞葉酸)和聯(lián)合FOLFIRI(伊立替康聯(lián)合輸注5-氟尿嘧啶/四氫葉酸鈣)化療方案2組。根據(jù)WHO實(shí)體瘤客觀評(píng)判標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行療效評(píng)價(jià)，并對(duì)患者的不良反應(yīng)，安全性等進(jìn)行對(duì)比。結(jié)果 西妥昔單抗聯(lián)合FOLFOX4方案的總體有效率為69.4%，疾病控制率為86.1%；西妥昔單抗聯(lián)合FOLFIRI方案的總體有效率為65.6%，疾病控制率為87.5%。兩者的不良反應(yīng)率相比無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。結(jié)論 西妥昔單抗聯(lián)合FOLFOX4與聯(lián)合FOLFIRI治療肝轉(zhuǎn)移性結(jié)腸癌均可以提高腫瘤緩解率和疾病控制率，并且均具有安全性。

結(jié)腸癌肝轉(zhuǎn)移；西妥昔單抗；FOLFOX4；FOLFIRI；不良反應(yīng)

(ThePracticalJournalofCancer,2017,32:1011～1013)

隨著飲食習(xí)慣的改變，結(jié)直腸癌的發(fā)病率越來(lái)越高[1-2]。外科手術(shù)是結(jié)直腸癌患者的最佳治療手段[3]。但是，約有25%的患者在就診時(shí)會(huì)出現(xiàn)不同程度的轉(zhuǎn)移，其中最常見的轉(zhuǎn)移部位是肝臟。對(duì)于無(wú)法進(jìn)行手術(shù)的轉(zhuǎn)移性結(jié)腸癌患者，其治療手段主要依靠化療。傳統(tǒng)的化療方法如FOLFOX4，F(xiàn)OLFIRI，XELOX等方案，可以控制腫瘤生長(zhǎng)，延長(zhǎng)患者總生存期及無(wú)病生存期，但是具有較強(qiáng)的毒副作用[4-5]。所以，探索一種安全有效的治療方法來(lái)延長(zhǎng)轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者的生存期是一個(gè)亟待解決的問(wèn)題。

西妥昔單抗作為一種分子靶向藥物，其作用的靶點(diǎn)是表皮生長(zhǎng)因子受體(EGFR)，能有效抑制高表達(dá)EGFR的腫瘤細(xì)胞，進(jìn)而對(duì)腫瘤的發(fā)展產(chǎn)生抑制作用。近幾年的研究結(jié)果表明，西妥昔單抗在結(jié)直腸癌的治療方面已取得了重要的進(jìn)展[6]。

本研究根據(jù)治療情況分為西妥昔單抗聯(lián)合FOLFOX4方案與聯(lián)合FOLFIRI方案2組，對(duì)于2組的腫瘤緩解情況、不良反應(yīng)及安全性等進(jìn)行比較分析，希望探索結(jié)腸癌肝轉(zhuǎn)移的最佳治療方案，有效地延長(zhǎng)患者的生存期，提高患者生活質(zhì)量。

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集2014年1月至2016年1月在我院收治的68例肝轉(zhuǎn)移結(jié)腸癌患者。患者都有CT可評(píng)估客觀療效的腫瘤病灶，且不能進(jìn)行手術(shù)治療，PS評(píng)分≤2分。患者血、尿常規(guī)、心電圖等正常，基因檢測(cè)KRAS為野生型，無(wú)化療禁忌證。患者的一般資料如下：男性患者46例，女性22例；年齡為36～74歲，平均年齡為58歲；初診患者；TNM分期：Ⅱ期為5例，Ⅲ期為29例，Ⅳ期為34例；組織學(xué)類型：管狀腺癌50例，黏液腺癌12例，乳頭狀腺癌4例，印戒細(xì)胞癌2例；左側(cè)肝臟轉(zhuǎn)移患者8例，右側(cè)肝臟轉(zhuǎn)移18例，雙側(cè)肝臟轉(zhuǎn)移42例。

1.2 方法

采用回顧性分析研究方法，根據(jù)治療情況將所有患者分為2組，分別是西妥昔單抗聯(lián)合FOLFOX4組(36例)和西妥昔單抗聯(lián)合FOLFIRI組(32例)組。2組患者的臨床資料并無(wú)顯著差異性，所有患者治療前均已簽署知情同意書。

西妥昔單抗聯(lián)合FOLFOX4組：化療前先使用西妥昔單抗。給藥前30 min 進(jìn)行25 mg鹽酸異丙嗪肌注，接著靜脈推注地塞米松5～10 mg。靜脈滴注西妥昔單抗首次劑量為400 mg/m2，靜滴時(shí)間為2 h，以后每周250 mg/m2，時(shí)間為1 h。化療第1天，100 mg/m2奧沙利鉑緩慢滴注；第2天，亞葉酸鈣400 mg/m2，靜脈滴注2 h，5-FU 2 400 mg/m2靜脈滴注。3周為1個(gè)療程，根據(jù)患者自身情況進(jìn)行化療，一般為3～6個(gè)療程。

西妥昔單抗聯(lián)合FOLFIRI組：化療前使用西妥昔單抗同上。化療方案為：第1天，伊立替康180 mg/m2，靜脈滴注1.5 h；四氫葉酸鈣400 mg/m2，靜脈滴注2 h；之后靜脈推注5-Fu 0.4 g/m2，46 h。每2周重復(fù)。根據(jù)患者自身情況進(jìn)行化療。

1.3 評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

所有患者在治療期間定期復(fù)查血常規(guī)、腫瘤標(biāo)志物及肝腎功能、腹部B 超、CT以了解腫瘤復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移等情況。采用WHO實(shí)體瘤客觀評(píng)判標(biāo)準(zhǔn)(RECIST)評(píng)定療效：完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、穩(wěn)定(SD)、進(jìn)展(PD)，總體有效率(RR)=CR+PR，疾病控制率=CR+PR+SD。

根據(jù)藥物不良反應(yīng)判定標(biāo)準(zhǔn)(NCI CTC 4.0)，比較2組患者的中重度骨髓抑制、周圍神經(jīng)毒性，胃腸道反應(yīng)及口腔黏膜炎的發(fā)生率。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

用SPSS 19.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，量采用t檢驗(yàn)分析，計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)，雙尾P<0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 2組治療方案的療效對(duì)比

治療6個(gè)月后，根據(jù)WHO實(shí)體瘤客觀評(píng)判標(biāo)準(zhǔn)對(duì)2組患者進(jìn)行評(píng)估，西妥昔單抗聯(lián)合FOLFOX4組CR 4例，PR 21例，SD 6例，PD 5例，總體有效率為69.4%，疾病控制率為86.1%；西妥昔單抗聯(lián)合FOLFIRI組CR 4例，PR 17例，SD 7例，PD 4例，總體有效率為65.6%，疾病控制率為87.5%。2組治療方案的總體有效率和疾病控制率比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

2.2 2組治療方案的安全性對(duì)比

在治療期間，出現(xiàn)骨髓抑制，胃腸道反應(yīng)及周圍神經(jīng)毒性等不良反應(yīng)，聯(lián)合FOLFOX4組主要出現(xiàn)的不良反應(yīng)是Ⅲ～Ⅳ度的中性粒細(xì)胞減少、腹瀉和周圍神經(jīng)毒性。聯(lián)合FOLFIRI組的主要不良反應(yīng)為延遲性腹瀉、中性粒細(xì)胞減少。2種方案對(duì)比，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，P>0.05(表1)。

表1 2組患者治療后發(fā)生不良反應(yīng)的情況對(duì)比/例

3 討論

結(jié)腸癌作為消化道的一種常見腫瘤，其主要治療方式為手術(shù)切除聯(lián)合化療及靶向治療。但是近年來(lái)，對(duì)于轉(zhuǎn)移性結(jié)腸癌，由于患者本身具有個(gè)體差異，傳統(tǒng)化療方案的實(shí)施及治療方法遇到了平臺(tái)期。

人類表皮生長(zhǎng)因子受體(epidermal growth factor receptor)家族，是酪氨酸激酶受體家族的成員之一。EGFR的異常活化與惡性腫瘤的增長(zhǎng)，遷移及血管生成密切相關(guān)[7]。西妥昔單抗是表皮生長(zhǎng)因子單克隆抗體,可拮抗EGFR 的結(jié)合位點(diǎn),阻止胞內(nèi)酪氨酸激酶的活化,進(jìn)而中斷細(xì)胞生長(zhǎng)的信號(hào)傳導(dǎo)，是近年來(lái)治療KRAS基因野生型的結(jié)腸癌的主要研究熱點(diǎn)[8]。

在結(jié)腸癌的傳統(tǒng)治療中，F(xiàn)OLFOX4和FOLFIRI均是臨床上常用的方案。之前的研究表明，對(duì)于KRAS基因野生型的結(jié)腸癌患者，西妥昔單抗聯(lián)合化療的作用明顯優(yōu)于只使用化療方案的。本次研究旨在對(duì)比西妥昔單抗結(jié)合這兩種不同的化療方案的安全性及有效性，以選擇更優(yōu)的聯(lián)合治療方法。我們的結(jié)果表明，在結(jié)腸癌肝轉(zhuǎn)移患者中，西妥昔單抗聯(lián)合FOLFOX4組和西妥昔單抗聯(lián)合FOLFIRI組這兩種治療方案的總體有效率相當(dāng)，且患者出現(xiàn)的不良反應(yīng)率也并無(wú)顯著差異。在本研究我們還發(fā)現(xiàn)了，西妥昔單抗可以有效提高伊立替康、奧沙利鉑及5-氟尿嘧啶等抗腫瘤藥物的作用。

綜上所述，對(duì)于不能進(jìn)行手術(shù)治療的結(jié)腸癌肝轉(zhuǎn)移，且基因檢測(cè)為KRAS野生型的結(jié)腸癌患者，采用西妥昔單抗聯(lián)合FOLFOX4和西妥昔單抗聯(lián)合FOLFIRI化療方案治療均能使疾病得到緩解，且不良反應(yīng)也較小。

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(編輯：甘 艷)

Efficacy and Safety of Cetuximab Combined with FOLFOX4 Regimen in the Treatment of Colon Cancer with Liver Metastasis

WANGXuejing,WUJinghui.

YuchengPeople’sHospital，Yucheng,251200

Objective To compare the safety and efficacy of cetuximab combined with FOLFOX4 or FOLFIRI for KRAS negative colorectal cancer with hepatic metastasis.Methods 68 cases of colorectal cancer with hepatic metastasis according to treatment methods were divided into 2 groups,cetuximab combined with FOLFOX4 group(oxaliplatin +calcium folinate+5-Fu) and cetuximab combined with FOLFIRI(Irinotecan +calcium folinate+5-Fu) group.Efficacy and side effects were compared between the 2 groups.Results In cetuximab combined with FOLFOX4 group,overall remission rate was 69.4%,the disease control rate was 86.1%.In cetuximab combined with FOLFIRI group,overall remission rate was 65.6%,the disease control rate was 87.5%.The side effect rate and safety of the 2 groups were similar.Conclusion Cetuximab combined with FOLFOX4 or with FOLFIRI for hepatic metastases colon cancer both can improve the remission rate and disease control rate,and are safe and effective.

Hepatic metastases colon cancer;Cetuximab;FOLFOX4;FOLFIRI;Side effects

251200 山東省禹城市人民醫(yī)院

10.3969/j.issn.1001-5930.2017.06.042

R735.3+5

A

1001-5930(2017)06-1011-03

2016-07-19

2016-12-08)