術前新輔助化療對宮頸癌組織病理學動態變化及近遠期療效觀察

王從素 桂定清 張力憶 李靜蓉 戚瑞虹

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術前新輔助化療對宮頸癌組織病理學動態變化及近遠期療效觀察

王從素 桂定清 張力憶 李靜蓉 戚瑞虹

目的 探討術前新輔助化療(NACT)對宮頸癌組織病理學及近遠期療效的影響。方法 將擇期手術的Ⅰb期～Ⅱa2期宮頸鱗狀細胞癌患者67例作為研究對象，均經臨床病理確診，根據治療方法分為對照組(32例)和NACT組(35例)。對照組直接行手術治療，NACT組術前給予以鉑類為基礎的NACT，末次化療結束后2～3周行手術治療。評估2組療效，病理組織學Ⅱ+Ⅲ級為有效組，0+Ⅰ級為無效組；檢測NACT有效組、無效組及對照組術前鱗狀細胞癌相關抗原(SCC-Ag)、細胞角蛋白19片段抗原21-1(CYFRA21-1)水平，記錄淋巴結轉移率、宮旁浸潤率及病理組織學變化。隨訪至2015年5月，記錄2組復發率和死亡率。結果 NACT影像學療效有效率71.43%(25/35)，病理組織學有效率60.00%(21/35)。NACT后腫瘤細胞壞死、變形，血管組織和纖維組織增多代替腫瘤組織。NACT有效組SCC-Ag、CYFRA21-1均下降，同組治療前后有差異，且低于NACT無效組和對照組(P<0.05)；NACT無效組化療前后和對照組上述指標無差異。NACT組和對照組宮頸深肌層浸潤率、術后復發率和1年生存率比較無差異，NACT組盆腔淋巴結陽性率為11.43%，低于對照組37.50%(P<0.05)；NACT有效組術后復發率為0%，低于無效組21.42%(P<0.05)。結論 術前NACT有助于降低宮頸癌腫瘤標志物水平，促使病理組織學發生改變，可為臨床評估療效提供客觀資料。

宮頸癌；術前新輔助化療；療效；病理學動態變化

(ThePracticalJournalofCancer,2017,32:920～923)

新輔助化療(NACT)為惡性腫瘤患者行主要治療前先進行的短程化療，多數學者認為，NACT可降低腫瘤分期，提高手術治療效果[1]。李琳等[2]指出，NACT療效對宮頸癌手術效果有一定影響。目前，臨床常根據影像學、婦科檢查等方式評價惡性腫瘤的化療效果，不能完全反映化療的真實療效。腫瘤標志物與宮頸癌發生密切相關，對療效也具有一定預測價值。病理評估是預測宮頸癌手術效果、疾病預后的重要指標，可指導臨床制定術后治療方案。陳曉端等[3]研究指出，病理緩解是NACT遠期預后的重要預測因子。本研究分析了NACT對宮頸癌患者近遠期療效、腫瘤標志物及組織病理學的影響，探討宮頸癌術前NACT治療的優勢，現報告如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

選取2012年5月至2014年5月收治的Ⅰb期～Ⅱa2期的宮頸癌患者作為研究對象，臨床病理確診為宮頸鱗狀細胞癌。根據治療方案分為對照組(32例)和NACT組(35例)。NACT組患者年齡33～58(41.63±3.73)歲；腫瘤直徑2.7～6.2(4.02±0.82)cm；FIGO分期：21例Ⅰb期，14例Ⅱa期；病理分化程度：15例高分化，12例中分化，8例低分化。對照組患者，年齡34～57(41.97±4.18)歲；腫瘤直徑2.9～6.0(4.08±0.80)cm；FIGO分期：20例Ⅰb期，12例Ⅱ期；病理分化程度：14例高分化，12例中分化，6例低分化。排除標準：嚴重心肺功能障礙；FIGO分期為Ⅱa2期以上；NACT治療無效，或不符合NACT適應證，或NACT后無法行手術治療；術前接受放化療治療；合并嚴重內科疾病、凝血功能障礙；功能狀態評分(KPS)<60分；病例資料不完整。經醫院倫理委員會通過，患者了解并自愿簽署知情同意書。

1.2 方法

NACT組手術前給予以鉑類為基礎的聯合用藥方案行NACT治療。DSA下采用Selding技術經右側股動脈穿刺，將5F導管置入雙層髂動脈內，動脈造影確定宮頸癌供血動脈，并行雙側髂內脈栓灌注化療和子宮動脈栓塞，造影劑為明膠海綿顆粒、化療藥物、造影劑的混合物。腫瘤供血血管粗大者，可先灌注1/3化療藥物，取栓塞劑栓塞后再灌注1/3化療藥物，最后用明膠海綿栓塞主干。根據患者病情給予1～3個療程的NACT治療，療程結束后2～3周接受廣泛子宮切除加盆腔淋巴結清掃術，要求保留卵巢的患者保留一側或雙側卵巢。

1.3 療效評價標準

NACT近期療效參照WHO[4]擬定的相關標準，完全緩解(CR)：腫瘤病灶基本消失；部分緩解(PR)：腫瘤體積縮小50%以上，且無新病灶；穩定(SD)：腫瘤病灶縮小25%～50%，或出現新病灶。無效(PD)：未達到上述標準。總有效率=(CR+PR)/總例數×100%。病理組織學療效評價標準參照實體瘤化療效果評定標準[4]，0級：腫瘤細胞無變性或壞死；Ⅰ級：1/3腫瘤細胞變性、壞死；Ⅱ級：2/3以上腫瘤細胞變性、壞死；Ⅲ級：腫瘤細胞全部壞死、液化，或被纖維組織代替。Ⅱ+Ⅲ級為有效。0+Ⅰ級為無效。

1.4 觀察指標

①分析NACT后影像學與病理組織學療效的關系，手術后取病理標本觀察組織病理學變化；②記錄2組淋巴結轉移率和宮旁浸潤率；③NACT組治療前后及對照組術前均空腹靜脈采血3 mL，分離血液標本，-20 ℃低溫下保存。采用酶聯免疫吸附實驗法(ELISA)測定鱗狀細胞癌相關抗原(SCC-Ag)、細胞角蛋白19片段抗原21-1(CYFRA21-1)；④術后門診或電話隨訪至2015年5月，隨訪時間為12～33個月，中位時間17個月，記錄2組復發率和死亡率。

1.5 統計學方法

2 結果

2.1 NACT后影像學與病理組織學療效的關系

NACT影像學有效率71.43%(25/35)，病理組織學有效率為60.00%(21/35)，見表1。NACT有效患者介入治療1 h部分腫瘤細胞有壞死的早期征象；介入治療12 h，腫瘤細胞結構發生改變，緊密結構消失；介入治療24 h，腫瘤細胞明顯壞死；療程結束后，癌組織面積減小，并呈稀疏、孤立、消失發展，壞死細胞吸收，間質內炎性細胞增加，血管組織和纖維組織增多代替腫瘤組織，宮頸結構逐漸復原。

表1 NACT后影像學與病理組織學療效比較/例

2.2 2組治療前后腫瘤標志物變化比較

病理組織學有效組、無效組NACT前及對照組SCC-Ag、CYFRA21-1比較無差異(P>0.05)。NACT后有效組SCC-Ag、CYFRA21-1較治療前顯著下降(P<0.05)，且顯著低于NACT后無效組和對照組(P<0.05)；NACT后無效組和對照組SCC-Ag、CYFRA21-1差異無統計學意義(P>0.05)，見表2。

表2 2組治療前后腫瘤標志物變化比較

注：①為與本組化療前比較，P<0.05；②為與NACT患者有效組化療后比較，P<0.05。

2.3 2組術后病理特征比較

2組宮頸深肌層浸潤率無明顯差異(P>0.05)；NACT組盆腔淋巴結陽性率為11.43%，低于對照組37.50%(P<0.05)。NACT后有效組盆腔淋巴結陽性率為4.76%，與無效組21.43%比較，無統計學差異(P>0.05)，宮頸深肌層浸潤率28.57%低于無效組71.43%(P<0.05)，見表3。

表3 2組術后病理特征比較(例，%)

注：①為與NACT組比較，P<0.05；②為與NACT有效組比較，P<0.05。

2.4 2組隨訪情況比較

2組術后復發率和1年生存率比較無差異(P>0.05)。NACT有效組和無效組1年生存率比較無差異(P>0.05)；NACT有效組術后復發率為0，低于無效組21.42%(P<0.05)，見表4。

表4 2組隨訪情況比較(例，%)

注：①為與NACT后有效組比較，P<0.05。

3 討論

NACT是宮頸癌術前重要輔助治療方法，可縮短腫瘤直徑，降低淋巴結轉移率，提高手術率，對改善患者預后具有積極意義。Yamaguchi等[5]將66例宮頸癌患者納入研究，發現NACT后緩解率為75.8%，且不良反應均在患者耐受范圍內。Xiong等[6]研究發現，接受化療的盆腔淋巴結轉移率和宮頸深間質侵犯率均有所降低，但2年復發、生存率、總存活率無差異(P>0.05)。Li等[7]研究發現，術前NACT敏感患者5年生存率(96%)高于單純手術患者的86%。與直接手術患者比較，術前NACT具有以下優勢：①縮短腫瘤直徑，便于術中完整切除瘤體；②減少宮旁浸潤和淋巴結轉移，減低腫瘤分期；③殺滅微小病灶，不僅能夠為年輕患者提供保留卵巢的機會，還可降低術后復發和轉移率。

目前，臨床尚無NACT統一的療效評估標準。影像學是評估NACT效果的常用方式之一，操作方式簡便，但僅根據腫瘤面積、最長徑等變化評估療效存在一定局限性。NACT后組織學病理檢查發現腫塊縮小，腫瘤細胞不同程度的壞死、變性，細胞密度也不斷下降，血管組織和纖維組織增多代替腫瘤組織，與影像學相比可更為客觀地評估臨床療效。本組研究中，NACT影像學療效有效率71.43%(25/35)，病理組織學有效率為60.0%(21/35)，部分影像學療效和組織病理學療效存在差異，認為與以下原因有關：①部分宮頸癌患者存在宮頸肥大、潰瘍、腫瘤內陷生長等，可能影響測量腫瘤面積的準確性；②圓形腫瘤的腫瘤最大徑與腫瘤細胞間存在對數關系，但不規則腫瘤的腫瘤最大徑與腫瘤細胞無對數關系；③NACT后影像學變化可能存在滯后性，導致療效評估誤差，對預后治療造成影響。

腫瘤標志物在宮頸癌早期診斷、化療療效評估中具有較高應用價值。邱令法等[8]指出，宮頸癌患者化療后腫瘤標志物明顯下降。SCC-Ag、CYFRA21-1是臨床常見的腫瘤標志物，其中SCC-Ag在正常宮頸鱗狀上皮有表達，宮頸鱗癌組織中往往呈合成亢進狀態，是子宮頸鱗癌的重要腫瘤標志物。多項研究表明，SCC-Ag水平可用于宮頸鱗癌診斷、病情監測、療效評估中[9]。CYFRA21-1水平與乳腺癌臨床分期、化療效果密切相關，可作為評價化療效果的重要指標。本組研究中，NACT后有效患者SCC-Ag、CYFRA21-1明顯低于NACT后無效組和對照組，而NACT無效組化療前后和對照組上述指標無變化，說明腫瘤指標物可評估化療效果。陳傳喜[10]指出NACT可降低腫瘤標志物水平，減輕腫瘤轉移浸潤程度。

研究報道，淋巴結轉移是宮頸癌術后復發、轉移的重要原因[11]。本組研究中，NACT組盆腔淋巴結陽性率為11.43%，低于對照組37.50%(P<0.05)；NACT后有效組盆腔淋巴結陽性率為4.76%，與無效組21.43%比較無差異(P>0.05)，宮頸深肌層浸潤率28.57%，低于對照組71.43%(P<0.05)，說明NACT后有效組盆腔淋巴結陽性率、宮頸深肌層浸潤率低于NACT后無效或直接手術患者。趙曉南等[12]以106例Ⅰb～Ⅱb期宮頸癌患者作為研究對象，均行NACT治療，68例治療有效(有效組)，38例治療無效(無效組)，有效組淋巴結轉移率、宮頸深間質浸潤率低于無效組，本組研究結果與其基本一致。本組研究中，2組術后復發率和1年生存率比較無差異(P>0.05)；NACT有效組和無效組1年生存率比較無差異(P>0.05)，NACT有效組術后復發率為0，低于無效組21.42%(P<0.05)，說明NACT有效對宮頸癌預后有一定影響，與邢艷等[13-15]研究結果一致。

綜上所述，術前NACT后腫瘤組織結構、密度明顯改善，腫瘤細胞變性、壞死或液化，SCC-Ag、CYFRA21-1明顯降低，可降低化療后盆腔淋巴結陽性率，且NACT有效患者降低更明顯。但本組研究病例數較少，還有待進一步擴大研究對象，進行大范圍、前瞻性、多中心研究；隨訪時間較短，缺乏長期隨訪治療；術前NACT與同步放化療療效及患者獲益情況有待分析；對于NACT化療無效患者如何合理制定有效方案以避免延誤治療時機，接受NACT+手術治療患者是否可減少其他輔助治療手段都有待分析。

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(編輯：甘 艷)

Observation of the Effect of Preoperative Neoadjuvant Chemotherapy on Histopathological Dynamic Changes and the Short-term and Long-term Efficacy of Cervical Cancer

WANGCongsu,GUIDingqing,ZHANGLiyi,etal.

CentralHospitalofDazhou,Dazhou,635000

Objective To explore the effect of preoperative neoadjuvant chemotherapy(NACT) on histopathological dynamic changes and the short-term and long-term efficacy of cervical cancer.Methods 67 patients with stage Ⅰb-Ⅱa2 cervical squamous cell carcinoma who received elective operation were selected as the study subjects,and all were confirmed by clinical pathology.The subjects were divided into the control group(32 cases) and NACT group(35 cases) according to therapeutic methods.The control group was treated by operation directly,while NACT group was treated by platinum-based NACT and 2 to 3 weeks after the end of chemotherapy,treated by operation.Efficacy of the 2 groups was evaluated.Histopathological Ⅱ+Ⅲ grade were effective group,and 0+Ⅰgrade was ineffective group;The levels of squamous cell carcinoma related antigen(SCC-Ag) and cytokeratin 19 fragment antigen 21-1(CYFRA21-1) level in NACT effective group,ineffective group and the control group were tested.The lymph node metastasis rate,parametrial infiltration rate and histopathological changes were recorded;All patients were followed up to May 2015,and the recurrence rate and mortality rate were recorded.Results Effective rate of NACT imaging was 71.43%(25/35) while of pathologic histology was 60.00%(21/35).After NACT,tumor cell necrosis and deformation,vascular tissue and fibrous tissue increase replaced tumor tissue.SCC-Ag and CYFRA21-1 in NACT effective group were decreased after chemotherapy,and they were lower than those in ineffective group and the control group after NACT(P<0.05);There was no significant difference in above indexes between the ineffective group and the control group before and after the chemotherapy.Cervical deep muscularis infiltration rate,postoperative recurrence rate and 1-year survival rate showed no significant differences between NACT group and the control group.The positive rate of pelvic lymph node in NACT group(11.43%) was lower than that the control group(37.50%)(P<0.05);The postoperative recurrence rate in NACT effective group(0%) was lower than that in ineffective group(21.42%)(P<0.05).Conclusion Preoperative NACT can reduce the levels of tumor markers of cervical cancer,and promote changes of pathologic histology,providing objective information for clinical evaluation.

Cervical cancer;Preoperative neoadjuvant chemotherapy;Efficacy;Pathologic dynamic changes

四川省衛生廳課題(編號：150055)

635000 四川省達州市中心醫院

10.3969/j.issn.1001-5930.2017.06.014

R737.33

A

1001-5930(2017)06-0920-04

2016-07-22

2016-12-08)