參松養心膠囊治療慢性阻塞性肺疾病伴無癥狀室性心律失常患者的療效觀察

單維新 錢衛東 朱立新

參松養心膠囊治療慢性阻塞性肺疾病伴無癥狀室性心律失常患者的療效觀察

單維新 錢衛東 朱立新

目的 觀察參松養心膠囊對慢性阻塞性肺疾病（COPD）患者無癥狀室性心律失常的療效和安全性。方法 選取符合條件的COPD伴無癥狀室性心律失常患者64例，隨機分為兩組，每組各32例。觀察組予參松養心膠囊3粒，3次/d；對照組口服安慰劑膠囊3粒，3次/d。療程均為12周。觀察兩組患者室性心律失常治療的總有效率及用藥安全性。結果 觀察組24h室性早搏及非持續性室性心動過速與對照組比較差異有統計學意義（P＜0.05或P＜0.01）。12周后觀察組室性早搏的總有效率（84.4%）高于對照組（43.7%），差異有顯著統計學（P＜0.01）；觀察組顯效率（46.9%）高于對照組（12.5%），差異有統計學意義（P＜0.05）。觀察期內未見明顯不良反應。結論 參松養心膠囊用于慢性阻塞性肺疾病患者無癥狀室性心律失常的治療安全有效。規范治療COPD對減少室性心律失常亦為重要。

參松養心膠囊 慢性阻塞性肺疾病 室性心律失常

Objective To investigate the eff i cacy and safety of Shensongyangxin capsule in the treatment of asymptotic ventricular arrhythmias in patients with chronic obstructive pulmonary disease（COPD）. Method 64 COPD patients with asymptotic ventricular arrhythmias were enrolled and randomly assigned by 1：1 ratio into 2 groups. 32 patients in treatment group were treated with Shensongyangxin capsule（3 capsules，three times per day）；32 patients in placebo group were administrated with placebo（3 capsules，three times per day），with an observation of 12 weeks for both groups. The effect on ventricular arrhythmias，changes of clinical symptoms and safety were observed in both groups. Results There were signif i cant differences in both of ventricular premature beats and non-sustained ventricular tachycardia between the 2 groups after 4-week treatment（P＜0.05，P＜0.01 respectively）.After 12-week treatment，the general effective rate in treatment group was signif i cantly higher than that in placebo group（84.4% Vs 43.7%，P＜0.01）.The eff i cacy on ventricular arrhythmias was higher than that in placebo group（46.9% Vs 12.5%，P＜0.05）.No severe side effects were observed during the trial. Conclusions Shensongyangxin capsule has obvious eff i cacy and safety in the treatment of COPD patient with asymptotic ventricular arrhythmias，independently on chemical drugs. Standard treatment of COPD to reduce ventricular arrhythmia is also important.【Key words】 Shensongyangxin capsule Chronic obstructive pulmonary disease Ventricular arrhythmia

慢性阻塞性肺疾病（COPD）患者由于肺功能進行性減退與共存疾病的出現，導致呼吸急促和心功能受限逐漸惡化。COPD常合并室性心律失常、多源性房性心動過速（MAT）和心房顫動［1］。COPD所致呼吸衰竭而住院的患者中，70%的死亡與室性心律失常有關［2］。目前COPD合并無癥狀室性心律失常的治療尚未統一，傳統抗心律失常西醫藥物會增加心律失常風險、使心力衰竭惡化并引起肺損傷［2-3］。因此，對合并室性心律失常的COPD患者使用抗心律失常藥物時應特別謹慎。參松養心膠囊為2016中國室性心律失常專家共識推薦用藥［4］。作者以安慰劑對比觀察參松養心膠囊對慢性阻塞性肺疾病患者無癥狀室性心律失常治療效果，旨在評價其療效和安全性。

1 臨床資料

1.1 一般資料 2013年5月至2016年5月本院COPD伴無癥狀室性心律失常患者64例。納入標準：（1）年齡40～70歲，男女不限。（2）符合中華醫學會呼吸病學分會COPD指南的診斷標準［5］，且非COPD急性加重期。（3）無明顯心悸、黑矇但患有單源性、多源性、多形性、成對室性早搏或非持續性室速，要求室性早搏次數＞1000次/24 h。（4）紐約心臟學會（NYHA）心功能分級為Ⅰ級或Ⅱ級，射血分數（EF）＞45%。（5）收縮壓/舒張壓≤140/90 mmHg。（6）冠狀動脈CTA或冠狀動脈造影排除冠心病。（7）簽署知情同意書。排除標準：嚴重呼吸衰竭，酸中毒，電解質紊亂，持續性室性心動過速或阿-斯發作史，高度房室傳導阻滯，妊娠，嚴重肝腎功能損害，心功能Ⅳ級。隨機分為觀察組（參松養心膠囊組）和對照組（安慰劑組）。觀察組32例，男17例，女15例；平均年齡（58±17）歲。診斷COPD后平均病程（12±11）個月，平均室性早搏次數（2379±268）次/24h。對照組32例，男16例，女16例；平均年齡（55±14）歲。平均診斷COPD后病程（12±10）個月，平均室性早搏次數（2368±279）次/24h。兩組年齡、性別、病程、病因和病情等差異無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2 方法 所有患者入組前停用各類抗心律失常藥物5個半衰期。觀察組口服參松養心膠囊（石家莊以嶺藥業股份有限公司）3粒/次，3次/d；對照組口服安慰劑膠囊3粒/次，3次/d。療程均為12周，每個月復查下述觀察指標（含1次動態心電圖）。余治療按照COPD指南給予規范用藥。

1.3 觀察指標 觀察用藥前后臨床癥狀變化、24h動態心電圖室性早搏數目、非持續性室速數量，以及血、尿、便常規，肝腎功能等指標的變化及不良反應。

1.4 療效判定標準 取12周后動態心電圖參數為最終評定，參考《中藥新藥臨床研究指導原則》制定及既往類似研究方案［6-7］，顯效：治療后室性早搏次數與基線相比下降90%。有效：治療后室性早搏次數與基線相比下降＞50%。無效：治療后室性早搏次數與基線相比下降＜50%、未改變或治療后的室性早搏次數高于基線。

1.5 統計學方法 采用SPSS18.0軟件。計量資料以（x±s）表示，采用t檢驗或秩和檢驗；計數資料以（%）表示，采用χ2檢驗或精確概率法。以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組室性心律失常療效的比較及兩組治療觀察期間隨訪24h動態心電圖室性早搏次數及非持續性室性心動過速數量比較，見表1、圖1、2。

表1 兩組12周后總有效率比較［n（%）］

圖1 兩組治療后隨訪24h動態心電圖室性早博變化

圖2 兩組治療后隨訪24h動態心電圖非持續性室性心動過速數量變化

2.2 不良反應 治療前后肝腎功能、電解質等指標均無明顯變化。觀察組不良反應發生率9.37%，其中胃腸道反應（包括惡心、胃脹和腹脹）2例，頭暈1例；對照組不良反應發生率6.25%，胃腸道反應（包括惡心 、胃脹和腹脹）2例。兩組比較差異無統計學意義（P＞0.05）。兩組不良反應均未治療而自行緩解。

3 討論

臨床上約4%的COPD患者可出現猝死或不明原因的死亡［8］，一項納入590例因COPD急性加重患者的研究顯示［9］，室性心律失常是1年死亡的獨立預測指標，比值比為2.27（95%CI 1.14～4.51）。但目前COPD合并無癥狀室性心律失常的最佳處理方法尚未統一，且在處理有室性心律失常的COPD患者時，需考慮到抗心律失常藥物對肺功能的潛在不良反應。胺碘酮是最常用的抗室性心律失常藥物，盡管COPD患者使用胺碘酮時肺毒性風險并不一定增加，但當出現肺毒性時，COPD患者的呼吸衰竭風險可能增加；索他洛爾有顯著的非選擇性β受體阻滯作用，會引起支氣管痙攣，故通常避免在COPD合并活動性支氣管收縮的患者中使用；美西律是另一種可供選擇的藥物，但其療效變異較大，并可通過抑制CYP1A2與茶堿相互作用。故COPD患者亟待安全有效的室性心律失常治療手段。

本資料結果顯示，參松養心膠囊單藥即可對約50%患者具有明顯的治療作用，且總體有效率84.4%。因此可以認為COPD患者合并無癥狀室性心律失常的臨床治療中可單用參松養心膠囊，從而避免使用抗心律失常西藥帶來的可能風險。此外，患者在隨訪及規范COPD治療后對照組的室性心律失常也有43.7%的有效率。對此，應認識到在積極抗心律失常治療的同時需注意原發病的治療，正規治療COPD可穩定改善心肺功能，從而減少室性心律失常的發生。COPD和多項與心律失常有關的病理生理過程和相關治療擁有共同的危險因素（如年齡、吸煙）。其中是低氧血癥和呼吸性酸中毒已被認為是與COPD患者發生心律失常相關的重要因素，但低氧血癥和酸中毒促發心律失常的確切機制尚不明確。

多項研究及多年臨床用藥表明，參松養心膠囊以“溫清通補”為治則，“溫陽、補益”與“清火、通絡”有機配伍。一升一降，一補一通，使心之氣血充沛、陰平陽秘，脈絡通利，恢復心臟正常的心率、心律及心力。方中既有治療快速性心律失常的清火藥，又有治療緩慢心律失常的溫熱藥，避免其他中藥單純治療快速性心律失常導致心率緩慢和傳導阻滯的弊端。該藥具有多離子通道阻滯與非離子通道整合調節作用［10-11］，揭示快慢兼治，且無導致心律失常的心臟電生理基礎。在CODP復雜的病理生理情況下，多途徑、多環節、多靶點阻斷心律失常發生，參松養心膠囊單藥即可明顯減少室性心律失常的發作次數，表現出良好的安全性及療效。

［1］ Sode BF, Dahl M, Nordestgaard BG. Myocardial infarction and other co-morbidities in patients with chronic obstructive pulmonary disease: a Danish nationwide study of 7. 4 million individuals. Eur Heart J, 2011, 32(19): 2365-2375.

［2］ Payne RM. Management of Arrhythmias in Patients with Severe Lung Disease. Clinical Pulmonary Medicine, 1994.

［3］ Fuster V, Ryden LE, Cannom DS, et al. ACC/AHA/ESC 2006 Guidelines for the Management of Patients with Atrial Fibrillation: a report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines and the European Society of Cardiology Committee for Practice Guidelines(Writing Committee to Revise the 2001 Guidelines for the Management of Patients With Atrial Fibrillation): developed in collaboration with the European Heart Rhythm Association and the Heart Rhythm Society. Circulation, 2006, 114(7): e257-354.

［4］ 曹克將, 黃從新, 張澍. 室性心律失常中國專家共識.中國心臟起搏與心電生理雜志, 2016, 30(4):283-325.

［5］ 中華醫學會呼吸病學分會慢性阻塞性肺疾病學組. COPD診治指南(2007年修訂版). 繼續醫學教育, 2007, 21(2): 31-42.

［6］ 鄭筱萸. 中藥新藥臨床研究指導原則. 北京: 中國醫藥科技出版社, 2002.

［7］ 鄒建剛, 曹克將, 李東野, 等. 參松養心膠囊治療室性早搏的多中心隨機對照研究. 疑難病雜志, 2007, 6(3): 138-140.

［8］ McGarvey LP, Magder S, Burkhart D, et al. Cause-specific mortality adjudication in the UPLIFT(R)COPD trial: findings and recommendations. Respir Med, 2012, 106(4): 515-521.

［9］ Fuso L, Incalzi RA, Pistelli R, et al. Predicting mortality of patients hospitalized for acutely exacerbated chronic obstructive pulmonary disease. Am J Med, 1995, 98(3): 272-277.

［10］ 李寧, 霍有平, 馬克娟, 等. 通絡藥物對心肌細胞鈉鈣離子通道的影響. 中華醫學雜志, 2007, 87(14): 995-998.

［11］ 李寧, 吳相鋒, 馬克娟, 等. 參松養心膠囊對心室肌細胞鉀通道的影響. 疑難病雜志, 2007, 6(3): 133-137.

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