左乙拉西坦在癲癇患者妊娠期應(yīng)用的安全性觀察

葛海洋 孔虹燕

左乙拉西坦在癲癇患者妊娠期應(yīng)用的安全性觀察

葛海洋 孔虹燕

目的 觀察癲癇患者在妊娠期間應(yīng)用左乙拉西坦的安全性。方法 收集2013年9月至2016年9月分娩合并癲癇孕婦24例，回顧性分析其臨床特點(diǎn)和妊娠結(jié)局。結(jié)果 16例患者為孕期全程單藥服用左乙拉西坦，8例患者為診斷癲癇但孕期不服用抗癲癇藥物。16例左乙拉西坦治療者中，孕期癲癇發(fā)作頻率增加8例，其中發(fā)生在孕早期（0～13周）1例，孕中期（13～28周）4例，孕晚期（28周后）3例，給予增加劑量后，均能理想控制病情。且孕中+晚期與孕早期比較，左乙拉西坦劑量顯著增加（P＜0.05）。長期服用左乙拉西坦組、未服藥組孕期胎兒宮內(nèi)生長受限、胎兒畸形發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義。結(jié)論 綜合癲癇發(fā)作控制、安全性等因素考慮，左乙拉西坦可以作為妊娠癲癇婦女的滿意選擇。

左乙拉西坦 癲癇 妊娠

癲癇是一種最常見的神經(jīng)系統(tǒng)疾病，是一種反復(fù)陣發(fā)的、短暫的大腦灰質(zhì)過度的同步放電，妊娠合并癲癇患者的發(fā)病率約為0.3%～0.5%。據(jù)不完全統(tǒng)計，其中絕大部分患者使用一種或多種抗癲癇藥物（AEDs）控制病情［1］。因AEDs對下一代存在致畸風(fēng)險，如何在妊娠期合理應(yīng)用AEDs使患者獲益最大，一直是近幾年研究的熱點(diǎn)［2］。左乙拉西坦（LEV）是一種新型的、第二代抗癲癇藥物。具有廣譜抗癲癇活性，與其他AEDs相互作用少，對人認(rèn)知功能影響較小［3］。本文探討癲癇患者在妊娠期間應(yīng)用左乙拉西坦的安全性。

1 臨床資料

1.1 一般資料 收集2013年9月至2016年9月本院產(chǎn)科分娩合并癲癇孕婦24例，其中16例為孕期全程單藥服用LEV抗癲癇，其余8例為不服用AEDs，癲癇的診斷標(biāo)準(zhǔn)參考《成人癲癇診斷和藥物治療規(guī)范》［4］。年齡20～38歲，平均年齡（28.3±3.7）歲。其中初產(chǎn)婦18例、經(jīng)產(chǎn)婦6例。孕32～41周，平均孕周（37.3±4.3）周。1.2 方法 回顧性分析24例妊娠合并癲癇孕婦的臨床資料，對其孕期服用LEV劑量及胎兒發(fā)育情況比較分析。

1.3 統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS19.0統(tǒng)計軟件。計數(shù)資料以率表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 妊娠期停止用藥的情況 本組8例患者未服用AEDs，其中6例經(jīng)過系統(tǒng)治療病情穩(wěn)定，2～5年未發(fā)作或發(fā)作次數(shù)極少，腦電圖多次正常，故孕期即停止用藥。2例擅自停藥，未作系統(tǒng)評估。以上8例孕期均未重新使用AEDs。

2.2 孕期LEV劑量的變化 見表1、2、3。

表1 LEV孕早、中期劑量情況（n=16）

表2 LEV孕早、晚期劑量情況（n=16）

表3 LEV孕早、中+晚期劑量情況（n=16）

2.3 胎兒發(fā)育情況 長期服用LEV組、未服藥組孕期胎兒宮內(nèi)生長受限的發(fā)生率分別為6.67%、0%，胎兒畸形發(fā)生率均為0%，見表4。

表4 兩組產(chǎn)婦孕期胎兒發(fā)育比較（n）

3 討論

妊娠期合理控制癲癇非常重要，因妊娠期癲癇反復(fù)發(fā)作可能增加胎兒缺氧，胎兒顱內(nèi)出血，早產(chǎn)，甚至胎兒死亡以及認(rèn)知功能障礙等風(fēng)險。另一方面，AEDs本身也存在致畸風(fēng)險。但相比而言，妊娠期癲癇發(fā)作對胎兒腦發(fā)育的危害更大。因此，當(dāng)有充分的證據(jù)表明其服用的藥物是安全時，這些患者更愿意繼續(xù)使用原先的藥物［3］。

藥理學(xué)研究提示，LEV經(jīng)口服可完全吸收，血漿蛋白結(jié)合率較低，且不經(jīng)肝臟代謝，其中1/3的藥物通過水解作用代謝，余2/3以原型從尿路中排泄，且劑量與濃度呈線性關(guān)聯(lián)。這些特征使LEV更適合在妊娠期及哺乳期使用。多項(xiàng)小樣本研究提示，在妊娠期，由于藥物分布增多，腎小球?yàn)V過率增加，吸收能力及蛋白結(jié)合能力下降，使得LEV血漿濃度下降。以產(chǎn)前和產(chǎn)后不同時期LEV血藥濃度為基線水平的話，妊娠期第3階段為著，下降最高達(dá)＞50%。因此，可能需要在妊娠晚期增加藥物劑量以更好控制癲癇發(fā)作［3］。本資料與上述研究結(jié)果基本一致；但孕晚期單獨(dú)與孕早期比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義，可能與樣本量偏少有關(guān)。

一項(xiàng)評價拉莫三嗪、托吡酯和LEV用于妊娠期女性癲癇發(fā)作控制情況的研究，結(jié)果提示LEV能有效控制癲癇，控制率接近于卡馬西平和丙戊酸鈉［2］。本資料顯示，單藥治療有效控制妊娠期癲癇發(fā)作，而發(fā)作頻率增加后，通過增加藥物劑量能及時進(jìn)一步有效控制。2008年，世界衛(wèi)生組織推薦的LEV成人平均維持劑量為1500mg/d。神經(jīng)內(nèi)科專家指出，LEV在1000～3000mg/ d劑量下，無明顯劑量相關(guān)副作用；提高左乙拉西坦劑量（2000～3000mg/d）可使更多癲癇患者達(dá)到無發(fā)作或減少發(fā)作，對于應(yīng)用低劑量療效不佳的患者可以嘗試加大劑量使用以提高療效［2］。這與本資料結(jié)果相符。在孕晚期，患者服用LEV的平均劑量為1257mg/d，最大劑量為3000mg/d，均能有效控制癲癇發(fā)作。

對于LEV的安全性方面，目前大樣本的研究均來源于世界各個AEDs妊娠登記處。最早，在歐洲妊娠登記處，ten Berg等報道11例暴露于LEV的新生兒中，2例為低體重兒，1例為極低體重兒［5］。隨后，英國妊娠登記處公布，117例暴露于LEV的妊娠結(jié)局，包括39例單藥治療，僅發(fā)現(xiàn)4例低體重，未發(fā)現(xiàn)先天畸形［6］。之后，UCB公司公布LEV妊娠期安全性研究初步結(jié)果，253例單藥和105例多藥治療的患者后代中，先天畸形發(fā)生率分別為4.7%、12.4%［7］。2012年，北美有研究發(fā)現(xiàn)，450例單藥LEV治療嬰兒中，致畸風(fēng)險約為2.4%［8］。2013年，Mawhinney等指出，分析304例單藥和367例多藥治療的患者，其先天畸形發(fā)生率分別為0.7%、5.56%，低于之前的研究及報道，基本與非癲癇人群一致。且認(rèn)為，LEV單藥治療的劑量不會影響圍生兒的生長情況，而多藥治療組更高劑量的LEV常與自發(fā)性流產(chǎn)風(fēng)險增加有關(guān)。LEV與其他不同AEDs聯(lián)合應(yīng)用，主要畸形發(fā)生率也不同：LEV+托吡酯組最安全，為0，LEV+拉莫三嗪組為1.8%，LEV+丙戊酸鈉組較高，為6.9%，LEV+卡馬西平組最高為9.4%［9］。另一方面，有研究發(fā)現(xiàn)第一階段單獨(dú)使用LEV，胎兒認(rèn)知功能障礙發(fā)生率為1.7%，而正常人群發(fā)生率也有1%～3%［3］。Shallcross等報道＜3歲暴露于LEV和丙戊酸鈉的認(rèn)知結(jié)局，提示胎兒期暴露于LEV者發(fā)育障礙風(fēng)險較低［10］。本資料中，16例長期單藥LEV治療者中，僅發(fā)現(xiàn)1例宮內(nèi)生長受限，經(jīng)密切隨訪生長情況好轉(zhuǎn)，出生后并無先天畸形，其余病例也未發(fā)現(xiàn)新生兒畸形，與未服藥組比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義，提示LEV是安全可靠的。

綜上所述，綜合癲癇發(fā)作控制、安全性等因素考慮，目前LEV是可以作為妊娠及哺乳期婦女的較好選擇，能獲得相對滿意的效果。鑒于醫(yī)學(xué)倫理等限制，當(dāng)然仍需要更大樣本、更廣泛的隨機(jī)對照試驗(yàn)來明確其安全性。

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Objective To observe the security of using levetiracetam in patients with epilepsy during pregnancy. Methods The data of twentyfour pregnant women complicated with epilepsy from September 2013 to September 2016 were analyzed retrospectively. Results 16 patients took single levetiracetam during pregnancy，while 8 cases of patients for the diagnosis of epilepsy did not take antiepileptic drugs during pregnancy.16 patients who took levetiracetam for treatment，seizure frequency during pregnancy increased in the total of 8 cases，including 1 case（0-13 weeks）occurred in the early stages of pregnancy，4 cases occurred in mid gestation（13 to 28 weeks），3 cases occurred in late pregnancy（28 weeks）. They could well-control after giving increase dosage.Mid and late in pregnancy，compared with the early stages of pregnancy，the dose of levetiracetam increased signif i cantly（P＜0.05）. Long-term use of levetiracetam group compared with no medicine group，the incidence of fetal intrauterine growth restriction，fetal malformation during pregnancy were not signif i cant. Conclusions In the consideration of the seizure control，safety factors and so on，levetiracetam can be a satisfactory choice for pregnant women.

Levetiracetam Epilepsy Pregnancy

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