抗癲癇藥物的研究與進展

賈俊博

摘 要：癲癇俗稱為“羊癲瘋”，是在多種因素影響下產生的一種腦部神經元群陣發性異常放電所致發作性運動，該病患者在精神、意識、感覺及植物神經功能等方面均存在異?，F象。常常被人們通俗的稱為“抽風”。癲癇是腦部疾病，但是身體其他部位的神經元（如三叉神經元或脊髓前角神經元）異常和過度放電則不屬于癲癇發作。目前，藥物治療是癲癇的主要治療方法，但在治療過程中還有很多問題，主要是對抗癲癇藥物的反應性難以預測，新型抗癲癇藥物的引入很大程度解決了這一問題，該文將對抗癲癇藥物的最新研究與進展進行綜述，并評價其在癲癇的臨床個體化治療中的作用。

關鍵詞：癲癇 抗癲癇藥物 研究

中圖分類號：R971 文獻標識碼：A 文章編號：1674-098X（2017）04（c）-0251-02

1 癲癇的分類

1.1 大發作

意識突然喪失，口吐白沫，全身抽搐，大聲尖叫，雙眼上翻，嚴重者可能出現大小便失禁現象，發作時間長。待患者沉睡蘇醒或意識恢復后，如果發作癥狀仍然持續，患者陷入昏迷狀態，此時則為癲癇持續狀態。癲癇患者一旦發生大發作，對其生命健康產生嚴重威脅，因此必須予以及時處理，立即控制發作癥狀[1]。

1.2 小發作

癲癇小發作可分為失神小發作、肌陣攣性小發作及非典型小發作。其中失神小發作臨床多表現為意識出現短暫性喪失，發作不超過30 s，可自行恢復，發作次數不超過10次/d，且該癥狀多發生于兒童患者。肌陣攣性小發作，為頭部和上肢肌肉為主的雙側節律性肌陣攣抽動，通常表現短促，約1～2s，發作時不伴有意識障礙，可發生在任何時間。非典型小發作，即癲癇患者出現的繼發癥狀，多同時發生智能發育障礙，癥狀類似于失神小發作，發作時間與意識障礙發生時間均短于失神小發作。

1.3 局限性發作

癲癇局限性發作指大腦皮質某個部位（如中央前、后回）的器質性病變引起的癲癇發作，臨床主要表現為身體一側口角、手指或腳趾的局部肌肉抽搐引發同側半身抽搐，癥狀停止后常引發輕度癱瘓。

1.4 精神運動性發作

主要表現為陣發性意識模糊，病人仍有意識，身體也不發生抽搐，通常會做一些無意識的動作，如撫摸自己的衣服或伸舌頭等，還有的則會出現精神失常，發作時長不固定，可能持續幾分鐘，也可能持續數天。

2 抗癲癇藥物的作用機制

臨床治療癲癇病多采用藥物治療與控制。第一代抗癲癇藥物雖然能控制多數癲癇的發作，但仍有不少頑固性癲癇需要其他新藥來輔助，近年來臨床上有不少新的抗癲癇藥物的研發和應用，如氨己烯酸、拉莫三嗪、非氨酯、奧卡西平等。從藥物作用機制來看，抗癲癇藥物主要表現為以下幾點[2]：第一，對興奮性氨基酸產生拮抗。從癲癇病的發作機制來看，興奮性氨基酸是其中一種重要機制，對興奮性遞質活性進行抑制，進而對癲癇驚厥發作產生抑制。第二，對鈣通道產生阻滯作用。阻滯鈣通道有許多類型，如L，N，P，R，T，亞型。這一作用機制主要在于減少鈣離子向突觸終末的流入，對突觸前釋放神經遞質產生阻滯作用。第三，對鈉通道產生阻滯作用。主要對電壓依賴性鈉通道發生作用，使神經元動作電位發放頻率大大降低，在去極化中這一作用出現明顯強化，因此將反復去極化視作癲癇發作機制。第四，強化γ-氨基丁酸（GABA）作用。通過對GABA活性的強化，對動作電位的重復發作產生抑制作用。

近年來，我國相關學者不斷加深對癲癇病的研究，并取得一定成效。新型抗癲癇藥物已經逐漸應用于臨床對癲癇疾病的治療上，同時對傳統抗癲癇藥物的作用機理產生了全新認識。丙戊酸鈉是一種臨床廣泛應用的抗癲癇藥物，且對多種類型的癲癇疾病均有顯著療效，該藥對受體與通道具有明顯作用，因此被稱作廣譜抗癲癇藥物。托吡酯片是一種新型抗癲癇藥物，該藥除了鈣通道以外，對其他機制均有明顯作用，也得到了臨床廣泛應用[3]。拉莫三嗪主要用于癲癇簡單部分性發作、復雜部分性發作的臨床治療中；氨己烯酸藥物則主要用于癲癇小發作的臨床治療。

3 抗癲癇藥物

3.1 常用于大發作和局限性發作的藥物

苯妥英鈉是一種癲癇大發作的臨床首選藥物，該藥藥效強、臨床療效顯著。但是，對癲癇小發作無明顯效果，甚至引發小發作的惡化。該藥為口服用藥，用藥后3～4 d可見效，臨床多用于對癲癇疾病的預防。苯巴比妥多用于臨床對癲癇疾病癥狀的控制。苯妥英鈉對內流產生抑制作用，在一定程度上增加細胞靜息電位負值，使其與閾電位距離被拉大，腦細胞興奮閾得以提升，使膜電位獲得穩定，使病灶放電得以抑制，同時還可以提升GABA含量。

去氧苯巴比妥應用于癲癇疾病患者，在患者體內逐漸轉為苯巴比妥與苯乙基丙二酰胺，臨床多用于治療癲癇大發作與局限性發作患者。但從療效上來看，苯妥英鈉的效果更為顯著。兒童患者服用后容易產生耐受性，且用量大無法短時間在體內消除，積存于患者體內。需要注意的是，在服用該藥時，患者不可隨意擅自停藥。

3.2 常用于癲癇持續狀態的藥物

苯甲二氮，靜脈滴注給藥顯效快，是持續發作的首選藥，突然停藥可引起驚厥。

3.3 常用于小發作的藥物

乙琥胺，治療小發作的常用藥，不良反應少，常見不良反應為惡心、嘔吐、食欲減退、嗜睡、頭昏等。

3.4 廣譜抗癲癇藥

癲健安（二丙基乙酰胺，valpramide）：托吡酯通過多種機制發揮抗癲癇作用，其可阻斷電壓依賴性鈉通道，阻斷鈣通道，增強γ-氨基丁酸（GABA）介導的抑制作用，抑制興奮性氨基酸釋放。在國內，該藥被廣泛用于部分性發作、全面強直陣攣發作及Lennox-Gastaut綜合征（LGS）和嬰兒痙攣癥的治療，是一種廣譜抗癲癇藥物。

最新一項托吡酯單藥開放性研究選不同類型癲癇患者，結果顯示托吡酯單藥對其治療效果均有效。結果顯示，患者單藥治療有效率達70%以上，堅持用藥2年以上，總有效率可達75%，表明托吡酯單藥小劑量長期治療癲癇效果明顯，且耐受性好[4]。在其與丙戊酸鈉單藥治療成人新診斷癲癇的療效、不良反應的研究中[5]，托吡酯顯示出更高的有效率，且無嚴重不良反應。另一項托吡酯與卡馬西平、丙戊酸鈉治療成人新發癲癇的研究顯示，三者的臨床療效基本一樣，但托吡酯不良反應發生率最低，主要為頭暈、乏力及皮疹，且國外有研究顯示托吡酯對語言能力、記憶能力等方面無明顯影響[6]。在其與卡馬西平治療腦梗死后繼發癲癇臨床療效對比分析中，托吡酯有較高的總有效率及較低的不良反應發生率[7]。托吡酯亦可作為腦炎后癲癇患者的治療首選藥物[8]。

3.5 中藥抗癲癇藥

另外，不容否認，部分患者服用西藥后出現不同程度的不良反應。這樣，中藥抗癲癇就具有一定市場，從古至今，中醫在同疾病斗爭中積累了寶貴的經驗，中藥治療癲癇是因人因癥而異，講究辨證論治，對癥下藥。根據中醫的基本理論，不僅對發作時出現的不同臨床癥狀有一定療效，更注意了整個機體的功能狀態，從而改善人體的陰陽平衡，更有效地治療癲癇。

4 第三代抗癲癇藥物

普瑞巴林（pregabalin）有抗癲癇止痛及抗焦慮作用，它被用于治療癲癇、廣泛性焦慮癥、社交恐怖癥，通過轉運亮氨酸異亮氨酸和纈氨酸的特異性轉運通道，透過血腦屏障的細胞膜，特異性和P/Q型電壓門控鈣通道α2-δ亞單位結合；可減少Ca+內流，減少人類腦皮質切片的去甲腎上腺素釋放，使過度興奮的神經元恢復正常狀態。有研究表明，在服藥6個月以后，最常見的不良反應是頭暈和思睡，到第30月時，最常見的不良反應是頭暈（3.45%）衰弱）嗜睡（1.18%）體重增加（0.16%）。加用普瑞巴林后，患者出現肌陣攣（21.05%），嚴重程度出現時間及普瑞巴林劑量之間無明顯聯系，減量后逐漸消失。作為第一個具有三唑結構的抗癲癇藥，用于輔助治療4歲及以上兒童和成人林戈綜合征的癲癇發作，體外研究結果顯示，主要是調節鈉離子通道的活性，尤其是延長通道的不應期濃度不低于1 μmol/L時能顯著減慢鈉通道的復活，從而導致膜穩定效應可減慢皮層神經元內前置脈沖延長后的鈉通道復極，限制鈉依賴性動作電位的反復觸發本品被廣泛代謝，但無活性代謝物尿中原形藥物不到口服劑量的主要的代謝途徑為（羧酸）酯酶介導的氨（基）甲酸部分水解成酸衍生物?；钠咸烟侨┧峄x極少細胞色素和谷胱甘肽不參與本品的生物轉化。

參考文獻

[1] 鄧星強，李瑞，梁麗君，等.托吡酯治療小兒癲癇臨床觀察[J].中國醫院藥學雜志，2006（3）：322.

[2] Stefan H，Feuerstein TJ.Novel anticonvulsant drugs[J].Pharmacol Ther，2007，113（1）：165-183.

[3] Lynch BA，Lambeng N，Nocka K，et al.The synaptic vesicle protein SV2A is the binding site for the antiepileptic drug levetiracetam[J].Proc Natl Acad Sci U S A，2004，101（26）：9861-9866.

[4] 李洪淵.廣譜抗癲癇藥托吡酯治療各型癲癇的臨床觀察[J].內蒙古中醫藥，2013，4（4）：1-2.

[5] 趙云清.托吡酯單藥治療成人新診斷癲癇的臨床療效與不良反應[J].中外醫學研究，2013，11（16）：44-45.

[6] 白嘎麗.卡馬西平、丙戊酸鈉與托吡酯治療130例成人新發癲癇的效果觀察[J].內蒙古中醫藥，2013，7（7）：46-48.

[7] 常麗寧.托吡酯與卡馬西平治療腦梗死后繼發癲癇臨床療效的對比分析[J].中國社區醫師，2013，15（9）：26.

[8] 丁松青.托吡酯、丙戊酸鈉、卡馬西平治療腦炎后癲癇的有效性和安全性比較[J].現代實用醫學，2013，25（1）：71-72.