不同劑量重組人生長(zhǎng)激素治療無生長(zhǎng)追趕小于胎齡兒的臨床療效分析

王 偉，史靈利，姜書琴，鄭賀麗

（鄭州大學(xué)第三附屬醫(yī)院，河南 鄭州 450000）

不同劑量重組人生長(zhǎng)激素治療無生長(zhǎng)追趕小于胎齡兒的臨床療效分析

王 偉，史靈利，姜書琴，鄭賀麗

（鄭州大學(xué)第三附屬醫(yī)院，河南 鄭州 450000）

目的 探討不同劑量重組人生長(zhǎng)激素（rhGH）治療無生長(zhǎng)追趕小于胎齡兒的臨床療效，為臨床個(gè)體化治療提供依據(jù)。方法 選取2014年9月～2015年9月在鄭州大學(xué)第三附屬醫(yī)院兒童內(nèi)分泌診治中心就診的無生長(zhǎng)追趕SGA患兒32例，根據(jù)治療劑量不同分為小劑量組和大劑量組，分別給予rhGH（0.12、0.2U﹒Kg-1﹒d-1），治療療程為12個(gè)月。結(jié)果 小劑量組和大劑量組患兒治療前的生長(zhǎng)速率（GV）、身高標(biāo)準(zhǔn)差積分（HtSDS）等比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。治療后小劑量組GV為（8.21±2.35）cm/y，大劑量組GV為（11.03±2.73）cm/y，小劑量組HtSDS為（-1.95±0.37），大劑量組（HtSDS）為（-1.42±0.19），大劑量組均優(yōu)于小劑量組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。結(jié)論 rhGH可以有效促進(jìn)無生長(zhǎng)追趕小于胎齡兒的生長(zhǎng)，且大劑量療效優(yōu)于小劑量，不同給藥劑量無明顯不良反應(yīng)。

重組人生長(zhǎng)激素；無生長(zhǎng)追趕；小于胎齡兒

小于胎齡兒（small for gestational age，SGA）是指新生兒出生體重比同性別、同胎齡兒正常體重平均值低兩個(gè)標(biāo)準(zhǔn)差以上[1]。有文獻(xiàn)報(bào)道，SGA國(guó)內(nèi)發(fā)生率為6.61%，足月兒中為6.05%[2-3]。而SGA患兒常表現(xiàn)出生長(zhǎng)發(fā)育滯后，雖然大部分患兒2歲內(nèi)可獲得明顯的生長(zhǎng)追趕，但是有部分患兒無法完成生長(zhǎng)追趕，成年后表現(xiàn)為身材矮小，限制患兒的擇業(yè)范圍，給患兒及其家庭帶來沉重的精神及心理負(fù)擔(dān)。既往研究發(fā)現(xiàn)，重組人生長(zhǎng)激素（recombinant human growth hormone，rhGH）治療[4]此類患兒有效，但治療劑量尚無統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)。本研究旨在通過比較給予不同劑量rhGH治療SGA患兒的治療效果及不良反應(yīng)，為臨床治療提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2014年9月～2015年9月在鄭州大學(xué)第三附屬醫(yī)院兒童內(nèi)分泌診治中心就診的無生長(zhǎng)追趕SGA患兒32例，其中男孩13例，女孩19例，年齡4～8歲，平均年齡（6.11±1.74）歲。納入標(biāo)準(zhǔn)[5]：①出生體質(zhì)量和身長(zhǎng)低于同胎齡、同性別正常參考值第10百分位；②大于等于4歲身高仍低于同年齡、同性別、同種族正常兒童平均身高的2個(gè)標(biāo)準(zhǔn)差；③無染色體異常、遺傳代謝性疾病、全身系統(tǒng)性疾病，從未參加過rhGH治療。依據(jù)給藥劑量的不同分為小劑量組和大劑量組各16例，兩組患兒的性別、年齡差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

1.2 方法

（1）治療方法 患兒均接受rhGH（5IU/支，上海聯(lián)合賽爾生物工程有限公司）治療。小劑量組給藥劑量為0.12 U﹒Kg-1﹒d-1，大劑量組給藥劑量為0.2 U﹒Kg-1﹒d-1，于睡前皮下注射，每晚1次，治療12個(gè)月。

（2）觀察指標(biāo) 動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)患兒的身高、體質(zhì)量，分別于治療后1月、3月、6月、9月、12月監(jiān)測(cè)患兒甲狀腺功能、肝腎功能、空腹血糖、胰島素樣生長(zhǎng)因子（IGF-1）和胰島素樣生長(zhǎng)因子結(jié)合蛋白-3（IGFBP-3）的變化，于6月、12月復(fù)查骨齡各1次。比較治療前后兩組患兒GV、HtSDS、IGF-1、IGFBP-3等指標(biāo)的差異。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 21.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，組間比較采用t檢驗(yàn)，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 兩組患兒治療前一般資料比較

給予rhGH治療前，大劑量組與小劑量組患兒年齡、GV、HtSDS-CA、IGF-1及IGFBP-3比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），如表1。

表1 兩組患兒治療前一般資料比較（±s）

表1 兩組患兒治療前一般資料比較（±s）

組別年齡（歲）GV（cm/y）HtSDS-CAIGF-1（μg/mL）IGFBP-3（ug/mL）小劑量組（n=16）6.18±1.793.17±1.50-2.80±0.23143.77±60.413.37±0.96大劑量組（n=16）5.90±1.863.22±1.63-2.82±0.22147.90±61.423.51±0.95 t 0.3240.2270.9750.6111.137 P 0.8630.8790.5840.5430.259

2.2 兩組患兒治療后相關(guān)指標(biāo)比較

經(jīng)rhGH治療12個(gè)月后，大劑量組GV為（11.03±2.73）cm/y，小劑量組GV為（8.21±2.35）cm/y，大劑量組高于小劑量組，且差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），提示大劑量組療效優(yōu)于小劑量組。而IGF-1及IGFBP-3的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），如表2。

表2 兩組患兒治療后相關(guān)指標(biāo)比較

2.3 兩組患兒治療前后IGF-1及IGFBP-3的變化

與治療前相比，治療后IGF-1及IGFBP-3均有升高，如圖1及圖2，表明rhGH治療無追趕生長(zhǎng)SGA有效。

圖1 兩組患兒治療前后IGF-1值的變化

圖2 兩組患兒治療前后IGFBP-3值的變化

2.4 兩組患兒不良反應(yīng)比較

治療過程中2例患兒注射部位出現(xiàn)硬結(jié)，未經(jīng)處理即可自行逐漸消退，1例天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶輕度升高，未予處理后好轉(zhuǎn)，1例患兒出現(xiàn)暫時(shí)性血糖升高，可自行降至正常范圍。余患兒未見明顯異常。

3 討 論

SGA的發(fā)病機(jī)制目前尚不完全清楚，既往研究顯示以下因素可導(dǎo)致SGA的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加：1.母體因素：母體患有原發(fā)性高血壓、妊娠期濫用藥物、妊娠期病毒感染、應(yīng)用甲狀腺激素等；2.子宮胎盤因素：前置胎盤、單臍動(dòng)脈等；3.胎兒因素：染色體核型異常、其他染色體異常；4.種族因素：父母親種族差異也可能引起SGA發(fā)生；5.其他因素：多胎妊娠等[6]。

生長(zhǎng)激素（growth hormone，GH）是垂體前葉的生長(zhǎng)激素分泌細(xì)胞（嗜酸性細(xì)胞）合成的一種蛋白質(zhì)激素，正常情況下，主要呈脈沖式分泌，夜間深睡眠時(shí)分泌較多[7]。 GH可以通過其下游因子IGF-1介導(dǎo)促進(jìn)軟骨及骨的生長(zhǎng)發(fā)育和內(nèi)臟的生長(zhǎng)，是最主要的促生長(zhǎng)調(diào)節(jié)因素，在rhGH治療后IGF-1水平的增加是生長(zhǎng)反應(yīng)的一個(gè)標(biāo)志。同時(shí)GH又受到下丘腦-垂體 -胰島素樣生長(zhǎng)因子-1、胰島素樣生長(zhǎng)因子結(jié)合蛋白及多種激素的調(diào)節(jié)。有研究發(fā)現(xiàn)，SGA患兒不能充分生長(zhǎng)追趕的機(jī)制可能與GH-IGF-1軸異常相關(guān)。rhGH是模擬GH人工合成的激素，SGA患兒給予rhGH治療可提高IGF-1水平，通過促進(jìn)細(xì)胞分裂和骨生長(zhǎng)而促進(jìn)骨骼生長(zhǎng)，長(zhǎng)期規(guī)范治療70%患兒身高可達(dá)到正常適齡兒的身高，且智商等可得到明顯改善。GH還可促進(jìn)胰島B細(xì)胞分化和增殖，最終影響胰島素的合成和分泌。因此臨床給予合理治療劑量，還可避免代謝紊亂的發(fā)生。本研究發(fā)現(xiàn)，治療12個(gè)月后兩組患兒身高、GV、HtSDS-CA均有提高，且治療期間未有嚴(yán)重的不良反應(yīng)，表明rhGH治療無生長(zhǎng)追趕SGA效果好，安全，大劑量效果優(yōu)于小劑量。但本研究樣本量小，且觀察時(shí)間短，仍需長(zhǎng)期進(jìn)行隨訪，了解rhGH治療后代謝綜合征等的影響，為臨床無生長(zhǎng)追趕SGA患兒采用rhGH治療時(shí)的劑量選擇提供更好的依據(jù)。

[1] Jancevska A,Tasic V,Damceski N,et al.Childen born small for gestational age(SGA) [J].Prilozi,2012,33(2):47-58.

[2] Sun J,Li W,Sun Y,et al. A novel antisense long noncodeing RNA within the IGF1R gene locus is ipprinted in hematopoietic malignancies[J].Nucleic Acids Res,2014,42(15):9588-9601.

[3] Korneev SA,Maconochie M,Naskar S,et al. A novel long noncoding natural antisense RNA is a negative regulator of Nos1 gene expression[J].Sci Rep,2015,5:11815.

[4] Hewood MJ,Grimberg A,Moshang T Jr. Expanded spectrum of recombinant human growth hormone therapy[J]. Cerr OpinPediatr ,2002,14(4):437-442.

[5] 中華醫(yī)學(xué)會(huì)兒科學(xué)分會(huì)內(nèi)分泌遺傳代謝學(xué)組,《中華兒科雜志》編輯委員會(huì).基因重組人生長(zhǎng)激素兒科臨床規(guī)范應(yīng)用的建議[J].中華兒科雜志,2013,51(6):426-432.DOI:10.3760/cma. j.issn.0578-1310.2013.06.007.

[6] Imudia AN,Awonuga AO,Doyle JO,et al. Peak serum estradiol level during controlled ovarian hyperstimulation is associated with increased risk of small for gestational age and preeclampsia in singleton pregnancies after in vitro fertilization[J].Fert Ster,2012.97(6):1374-1379.

[7] Xu Y,Liu MC,Wang P,et al.Correlation between serum IGF-1 and blood lead level in short stature children and adolescent with growth hormone deficiency[J].Int J Clin Exp Med,2014,7(4):856-864.

本文編輯：李 豆

R725.8

B

ISSN.2095-8242.2017.017.3336.02