恩替卡韋聯合復方鱉甲軟肝片治療乙型肝炎后早期肝硬化3年療效觀察

方國平，錢梅云，翟德芳，蘇建農，曹 琪，謝 靜

（常州市第三人民醫院，江蘇 常州 213001）

恩替卡韋聯合復方鱉甲軟肝片治療乙型肝炎后早期肝硬化3年療效觀察

方國平，錢梅云，翟德芳，蘇建農，曹 琪，謝 靜

（常州市第三人民醫院，江蘇 常州 213001）

目的 觀察恩替卡韋聯合復方鱉甲軟肝片治療乙型肝炎后早期肝硬化的臨床療效。方法 在我院住院觀察的乙型肝炎后早期肝硬化患者68例，隨機分兩組：觀察組34例采用恩替卡韋聯合復方鱉甲軟肝片治療，對照組34例予單藥恩替卡韋，用藥時間均為3年，治療結束后評估兩組治療前后肝功能、肝纖維化指標、肝臟瞬時彈性成像測定硬度值、外周血T淋巴細胞亞群、乙肝兩對半、HBVDNA的變化。結果 兩組肝功能復常率無顯著性差異，但比較血清肝纖維化指標、肝臟瞬時彈性成像測定硬度值、外周血T淋巴細胞亞群及病毒學指標，觀察組均優于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05）。結論 恩替卡韋聯合復方鱉甲軟肝片治療乙型肝炎后早期肝硬化能顯著抑制病毒進一步復制，降低血清纖維化指標及肝臟瞬時彈性成像測定硬度值，值得臨床推廣。

乙型肝炎后早期肝硬化；恩替卡韋；復方鱉甲軟肝片

肝纖維化是慢性肝炎患者誘發后期肝硬化的重要中間環節，因而，治療肝臟纖維化，阻斷早期肝硬化發展是臨床需要解決關鍵問題。最大限度地抑制或停止乙型肝炎病毒在患者體內的復制增殖過程，減輕肝臟纖維化程度和肝細胞炎癥壞死程度，延緩甚至組織肝炎病情加重，減少、防止早起肝硬化及其他并發癥的出現[1]。故而，及時采取適當的抗病毒、抗纖維化治療是防治肝硬化發展的關鍵因素。2011年12月～2016年6月，針對我院住院患者具體情況，聯合口服使用恩替卡韋和復方鱉甲軟肝片治療乙型肝炎后早期肝硬化水平3年，取得了較為滿意的臨床治療效果，現將相關結果報告如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

本文68例乙型肝炎后早期肝硬化患者，男53例，女15例，年齡38～65歲，病程5～20年，隨機分為對照組和觀察組各34例，兩組一般資料均具有可比性，臨床診斷參照《慢性乙型肝炎防治指南》（2011年中華醫學會和感染學分會制訂發行）[2]。患者入選條件：HBVDNA定量均≥105拷貝/ml，ALT正常或輕度升高，HBeAg陽性，腎功能正常肝功能及Child-Pugh分級均為A、B級，排除對其他抗病毒耐藥株病例，兩組入組前均未使用過抗病毒藥物、抗纖維化藥物、免疫調節藥物。

1.2 方法

臨床觀察組，均口服分別給藥，0.5 mg恩替卡韋（ETV，中美上海施貴寶制藥有限公司），每日1次；2 g復方鱉甲軟肝片（內蒙古福瑞制藥有限公司），每日3次。對照組僅每日1次口服0.5 mg恩替卡韋。臨床聯合給藥組合對照組治療期和觀察期為36個月。定期觀察聯合給藥組和對照組患者的體征、臨床癥狀表現及是否產生不良藥物反應，采用B超檢測、肝功檢測、HBVDNA（熒光定量PCR法）、乙肝兩對半（ELISA檢測方法）、血清肝纖維化指標（放射免疫法）、肝臟瞬時彈性成像測定硬度值、患者外周血T淋巴細胞分群（流式細胞術）等。SPSS檢測（x2檢驗和t檢驗相結合。

2 結 果

2.1 兩組治療前后血清肝纖維化指標的變化情況

聯合治療觀察組和対照組給藥前后的血清肝纖維化指標及肝臟瞬時彈性成像測定硬度值的變化見表1。

表1 兩組治療前后血清肝纖維化指標的變化情況（±s）

表1 兩組治療前后血清肝纖維化指標的變化情況（±s）

注：觀察組治療后與對照組治療后對比，*P＜0.01

組別nHA（ug/ml）Ⅳc（ug/ml）PCⅢ（ug/ml）LN（ug/ml）肝臟硬度值（kPa）觀察組34治療前471.3±235.5377.5±133.2315.8±110.5348.3±177.49.7±2.4治療后185.7±78.4*119.2±64.2*168.7±68.5*157.3±75.1*5.4±1.1*對照組34治療前465.4±251.3313.5±177.6305.8±97.2333.7±200.210.3±2.2治療后 347.8±166.5225.8±148.6235.7±82.9245.9±128.68.7±1.4

2.2 兩組治療前后外周血T淋巴細胞亞群的變化情況

兩組治療前后外周血T淋巴細胞亞群的變化見表2。

表2 兩組治療前后外周血T淋巴細胞亞群的變化情況（±s）

表2 兩組治療前后外周血T淋巴細胞亞群的變化情況（±s）

注：觀察組治療后與對照組治療后對比，*P＜0.01

組別nCD4+CD8+CD4+/CD8+觀察組34治療前34.28±5.8731.9±3.461.15±0.43治療后48.48±5.54*26.56±2.75*1.87±0.56*對照組34治療前36.75±5.3433.25±3.851.28±0.42治療后40.23±6.5830.25±3.261.10±0.27

2.3 兩組治療前后HBVDNA轉陰率的變化（見表3）

表3 兩組治療后HBeAg轉陰率、HBVDNA轉陰率和HBeAg/HBeAb血清轉換率對比 [n（%）]

3 討 論

乙型肝炎病毒的不斷復制和對機體持續的免疫攻擊的乙型肝炎患者易發早起肝硬化的主要原因，病毒的持續繁殖會引起患者肝臟內纖維組織肥大性增生，進而誘發肝細胞的炎性損傷，長此以往肝臟纖維化程度加劇，形成大量纖維結節，最終引起機體失代償期肝硬化。因此，對乙型肝炎后早期肝硬化治療的關鍵是抗病毒和抗纖維化治療。

恩替卡韋是鳥苷的相似物，被細胞吸收后可轉化為三磷酸鹽恩替卡韋，從以下三個環節與三磷酸脫氧鳥嘌呤核苷競爭，抑制乙型肝炎病毒在患者機體的復制：激活HBVDNA聚合酶、病毒基因組RNA逆轉錄為負鏈DNA、以負鏈DNA為模板合成HBVDNA正鏈[3]。作為臨床一線抗病毒藥物，恩替卡韋可以抑制多種病毒的基因組復制。肝臟組織纖維化是慢性肝炎患者向肝硬化發展的必要階段。復方鱉甲軟肝片是由三七、鱉甲、冬蟲夏草、紫河車、赤芍等多種中藥提取成分組成，具有解毒化瘀、養血益氣、散結軟堅等功效。長期適量服用復方鱉甲軟肝片可減少機體膠原蛋白的合成，抑制肝臟星形細胞增殖率，以此達到降低Diss腔內膠原蛋白的過量沉積，吸收溶解肝臟內的肝纖維[4]。因此推測二者聯合治療可能對乙型肝炎后早期肝硬化具有協同作用。

本文結果顯示，乙型肝炎患者后期出現早期肝硬化癥狀可通過口服恩替卡韋聯合復方鱉甲軟肝片治療方式，血清HA、LN、PCⅢ、Ⅵ-C水平顯著降低，肝臟瞬時彈性成像測定硬度值也明顯降低，其療效比單用恩替卡韋療效佳。同時，聯合治療觀察組患者的外周血淋巴細胞亞群/、比率升高，臨床治療效果明顯好與單純使用恩替卡韋（P＜0.01）。此外，觀察組在HBeAg轉陰率、HBVDNA轉陰率、HBeAg/HBeAb血清轉換率方面均高于對照組（P＜0.05）。提示聯合用藥可協同患者的抗肝纖維化、抗病毒、作用，并且可以提高機體免疫能力。上述研究表明，恩替卡韋聯合恩替卡韋治療乙型肝炎后早期肝硬化可明顯提高抗病毒、抗纖維化的療效，值得臨床推廣，遠期療效有待進一步觀察。

[1] Lihui Deng,and Hong.Hepatitis B virus drug resistance to current nucleus tide analogs: Mechanisms and mutation sites. J Hepatology Research, 2011, 41:1017-1024.

[2] 慢性乙型肝炎抗病毒治療專家委員會.慢性乙型肝炎抗病毒治療專家共識.中華實驗和臨床感染病雜志(電子版),2010,1:82-91.

[3] 姚光弼,任 紅,徐道振,等.慢性乙型肝炎患者持續應用恩替卡韋治療3年的療效.中華肝臟病雜志,2009,12:881-886.

[4] 楊艷宏,陳祥明,朱善濟.肝纖維化模型療效研究.中國感染控制雜志,2003,4:249-251.

本文編輯：吳 衛

R575.2

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ISSN.2095-8242.2017.017.3325.02