MIF水平與冠心病合并糖尿病的關系及其臨床意義

歐榮華，蔣香梅，文書銀，鄧曉劍

MIF水平與冠心病合并糖尿病的關系及其臨床意義

歐榮華，蔣香梅，文書銀，鄧曉劍

目的 探討巨噬細胞移動抑制因子(MIF)水平與冠心病(CHD)合并糖尿病(DM)的關系及其臨床意義。方法 選擇2012年11月—2015年2月我院心血管內科的住院病人117例，分為3組：冠心病組(CHD組)59例，冠心病+糖尿病組(CHD+DM組)58例，服用DPP-4抑制劑(沙格列汀)2個月后冠心病+糖尿病組(CHD+DM+DPP-4組)58例。檢測各組血清MIF、糖化血紅蛋白(HbA1c)、三酰甘油(TG)、總膽固醇(TC)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、谷丙轉氨酶(ALT)、谷草轉氨酶(AST)、尿素氮(BUN)和肌酐(Cr)，計算體重指數(BMI)，并作相關性分析。結果 CHD+DM組病人HbA1c和MIF水平明顯高于CHD組和CHD+DM+DPP-4組，差異有統計學意義(P<0.05)；CHD+DM+DPP-4組病人的MIF水平較CHD+DM組顯著降低，差異有統計學意義(P<0.01)；CHD+DM組和CHD+DM+DPP-4組病人的MIF水平與HbA1c、TG、TC及LDL水平呈顯著正相關(P<0.05)。結論 冠心病合并糖尿病病人體內MIF異常表達明顯，其與HbAlc、TG、TC及LDL水平呈顯著正相關，在冠心病合并糖尿病的病理改變過程中具有重要意義；DPP-4抑制劑不僅能降低冠心病合并糖尿病病人的血糖水平，還能調節血脂代謝，降低血清中MIF水平，進而發揮抗炎作用，改善冠心病動脈粥樣硬化的發生及發展進程。

冠心病；糖尿病；巨噬細胞移動抑制因子；二肽基肽酶-4抑制劑；劑沙格列汀片

冠心病(coronary heart disease，CHD)是目前人類常見的并發癥較多的心血管疾病之一，糖尿病(diabetes mellitus，DM)是CHD常見的并發癥。同時，CHD并DM不僅是DM病人最常見的死亡原因，也是造成冠脈血管病變累及血管增多、冠脈狹窄嚴重的主要原因，其機制可能與血糖代謝異常引起的動脈粥樣硬化有關[1]。巨噬細胞移動抑制因(macrophage migration inhibitory factor，MIF)是由脂肪細胞及胰島β細胞分泌的多效蛋白分子，是眾多炎癥反應和機體免疫的重要介質，參與了冠心病粥樣硬化和糖尿病的整個病理、生理過程。二肽基肽酶-4(dipeptidyl peptidase-4，DPP-4)是一種廣泛存在于腎臟、淋巴結、血漿及胃腸道中的多功能蛋白水解酶，與糖尿病的發生密切相關[2]。目前，DPP-4抑制劑類藥物已廣泛應用于改善糖化血紅蛋白(HbA1c)水平，降低糖尿病病人的血糖。有研究顯示[3]：DPP-4抑制劑可以改善血管內皮功能異常引起的血管張力異常，從而起到抗冠心病動脈粥樣硬化的作用。本研究旨在探討血清MIF與CHD合并DM的關系，分析DPP-4抑制劑對CHD合并DM病人的作用及臨床意義。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2012年11月—2015年2月我院心血管內科住院病人117例，其中男53例，女64例。將117例病人分為3組。冠心病組(CHD組)59例，年齡42歲～69歲(53.92歲± 9.93歲)；冠心病+糖尿病組(CHD+DM組)58例，年齡43歲～68歲(54.23歲±10.24歲)；服用DPP-4抑制劑2個月后冠心病+糖尿病組(CHD+DM+DPP-4組)58例。各組年齡、性別等一般資料比較均差異無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。所有研究對象均取得知情同意，志愿受試。

1.2 診斷標準 單純性CHD病人符合WHO制定的CHD診斷標準[4]，經冠狀動脈CT、造影檢查證實。DM病人符合1999年WHO制定的DM診斷標準[5]。

1.3 排除標準 ①不符合上述診斷標準者；②嚴重心功能不全，左室射血分數(LVEF)<30%；③嚴重腎功能不全，血肌酐>120 μmol/L；④各種自身免疫性疾病；⑤腫瘤和血液病病人；⑥糖尿病酮癥酸中毒及乳酸酸中毒等。

1.4 方法 CHD組病人僅清晨空腹狀態下采取肘靜脈血，CHD+DM組病人分別于入院時和口服DPP-4抑制劑沙格列汀片(每次5 mg，中美施貴寶制藥有限公司生產)2個月后，清晨空腹狀態下采取肘靜脈血。MIF測定：將5 mL血液加入抗凝玻璃管中，2 h內于3000 r/min離心15 min，分離血清，密封封管，置-70 ℃冰箱保存。采用酶聯免疫吸附法(ELISA)檢測血清MIF的水平(試劑盒油美國R&D公司提供)；采用7600型日立全自動生化分析儀(日本HITACHI公司)檢測總膽固醇(TC)、三酰甘油(TG)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)及高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)濃度，試劑盒由北京利德曼公司提供；采用D-10TM型糖化血紅蛋白測定儀(美國BIO-RAD公司生產)測定糖化血紅蛋白。所有檢測步驟嚴格均按照說明書進行。測量病人身高及體重，計算體重指數(BMI)。

2 結 果

2.1 各組臨床指標比較(見表1) CHD+DM組病人HbA1c及MIF明顯高于CHD組和CHD+DM+DPP-4組，差異有統計學意義(P<0.05)；CHD+DM+DPP-4組病人HbAlc、TG、TC、LDL及Cr均明顯低于CHD組和CHD+DM組，差異有統計學意義(P<0.05)；CHD+DM+DPP-4組病人MIF水平與CHD+DM組相比顯著降低(P<0.01)。

2.2 各血清MIF水平與各臨床指標的相關性分析 Pearson相關分析結果表明：CHD+DM組和CHD+DM+DPP-4組病人MIF水平與HbA1c、TG、TC及LDL-C水平均呈顯著正相關(P<0.05)。詳見表2。

表1 各組臨床指標比較(±s)

表2 血清MIF水平與各臨床指標的相關性分析

3 討 論

近年來，MIF作為一種能夠反映內皮損傷炎癥狀態輕重程度的促炎因子，在冠狀動脈粥樣硬化的病理進程中的作用已得到證實[6]。許多促進斑塊及微血管形成的介質如血管緊張素Ⅱ等能刺激MIF的表達，表明MIF對斑塊的穩定性具有重要的調節作用[7]。研究表明，糖尿病病人血清中MIF水平較非糖尿病病人明顯高[8]，高血糖狀態時氧化應激能夠激活炎癥反應，促使血管內皮損傷，進而激活AS的進程。DPP-4抑制劑作為一種能有效控制血糖和糖化血紅蛋白的藥物，在糖尿病病人的治療中得到了有效的應用[9]。研究發現，DPP-4抑制劑具有較好的心血管安全性，在控制血糖的同時能夠有效減少心血管事件的發生[10]。

本研究結果表明，CHD合并DM病人中MIF表達濃度明顯高于單純CHD病人(P<0.05)，糖化血紅蛋白(HbAlc)濃度也較單純CHD病人升高(P<0.05)，CHD合并DM病人的MIF與HbAlc具有顯著正相關性(P<0.05)，這一結果與相關報道結果相一致[11]。說明高血糖能促進MIF的表達，通過損傷內皮細胞來促進AS的發生及發展，從而加速冠心病發展，提示檢測血清MIF可作為早期診斷糖尿病大血管病變的關鍵因子。

糖尿病病人大多伴有脂質代謝紊亂，促使MIF表達水平升高，加重內皮細胞損傷。糖尿病病人的脂蛋白脂肪酶活性下降，促使TG及CM等含量升高，LDL濃度增加，HDL濃度水平下降，導致AS形成[12]。本研究表明，CHD合并DM病人的LDL水平較單純CHD病人明顯升高(P<0.05)，同時CHD合并DM病人的MIF與LDL具有顯著正相關性(P<0.05)，這說明血脂異常伴隨MIF表達增多。有研究發現，LDL可誘導培養的人巨噬細胞表達高水平的MIF mRNA和蛋白，且呈時間和劑量依懶性增加[13]，該結論與本研究結果相一致。

本研究結果表明，DPP-4抑制劑能顯著降低CHD合并DM病人的糖化血紅蛋白水平，改善病人的血脂水平，降低TC、TG及LDL(P<0.05)，說明DPP-4抑制劑不僅能調節血糖，還可以調節血脂，起到保護心血管的作用。CHD+DM+DPP-4組病人的MIF水平較CHD+DM組顯著降低(P<0.05)，表明DPP-4抑制劑對冠心病合并糖尿病病人具有一定的抗炎作用。

綜上所述，CHD合并DM病人體內MIF異常表達明顯，其與HbAlc、TG、TC及LDL水平呈正相關，在CHD合并DM的病理改變過程中具有重要意義。DPP-4抑制劑不僅能降低冠心病合并糖尿病病人的血糖水平，還能調節血脂代謝，降低血清中MIF水平，改善動脈粥樣硬化的發展，這一過程可能與DPP-4抑制劑的抗炎作用有關。

[1] Aritaka M，Takamitsu N，Mitsumasa H，et al. High plasma levels of macrophage migration inhibitory factor are associated with adverse long-term outcome in patients with stable coronary artery disease and impaired glucose tolerance or type 2 diabetes mellitus[J]. Atherosclerosis，2010，213(2)：573-578.

[2] Shah Z，Pineda C，Kampfrath T，et al. Acute DPP-4 inhibition modulates vascular tone GLP-1 independent pathways[J]. Vascul Pharmacol，2011，55(1-3)：2-9.

[3] Matsubara J，Sugiyama S，Sugamura K，et al. A dipeptidyl peptidase-4 inhibitor des-fluoro-sitagliptin，improves endothelial function and reduces atherosclerotic lesion form ation in apolpoprotein E-deficient mice[J]. J Am Coll Cardiol，2012，59(3)：265-276.

[4] Shanthi M，Arseculeratne YM，Withana，et al. Chlamydia pneumoniae infection and its association with coronary heart disease and cardiovascular risk factors in a sample South Asian population[J]. International Journal of Cardiology，2001，79(2-3)：191-196.

[5] 陳灝珠. 實用內科學[M]. 第12版. 北京：人民衛生出版社，2005：1015.

[6] Lin QX，Yu XY，Shan ZX，et al. The expression of macrophage migration inhibitory factor inthe plaque of the atherosclerosis[J]. Chinese Journal of Arteriosclerosis，2007，15(7)：555-557.

[7] Julia P，Christos R，Matthias T，et al. MIF reflects tissue damage rather than inflammation in post-cardiac arrest syndrome in a real life cohort[J]. Resuscitation，2016，100(2)：32-37.

[8] 馬曉娟，孫敏，王麗雙，等. 二肽基肽酶抑制劑對合并冠心病的老年糖尿病患者巨噬胞移動抑制因子的影響[J]. 中國老年學雜志，2015，21(6)：367-669.

[9] Zhu ZP，Yu XY，Lin QX，et al. Plasma macropgage migration inhibitory factor concentration in type 2 diabetic patients with vascular disease[J]. South China Journal of Cardiovascular Diseases，2009，15(1)：44-46.

[10] 高翔宇，李虹偉，王萍，等. 巨噬細胞移動抑制因子在冠心病和糖尿病中的研究進展[J]臨床和實驗醫學雜志，2016，46(2)：469-471.

[11] Grieb G，Merk M，Bernhagen J，et al. Macrophage migration inhibitory factor (MIF)：a promising biomarker[J]. Drug News Perspect，2010，23(4)：257-264.

[12] 林堅，劉惠霞，譚寧，等. MIF在糖尿病性冠心病中的作用研究進展[J]. 國際病理科學與臨床雜志，2011，31(1)：59-63.

[13] Nina D，Lisa S，Jürgen B，et al. Macrophage migration inhibitory factor (MIF) is rendered enzymatically inactive by myeloperoxidase-derived oxidants but retains its immunomodulatory function[J]. Free Radical Biology and Medicine，2015，89(10)：498-511.

(本文編輯郭懷印)

Relationship between Macrophage Migration Inhibitory Factor and Coronary Heart Disease with Diabetes Mellitus and Its Clinical Significance

Ou Ronghua，Jiang Xiangmei，Wen Shuyin，Deng Xiaojian

The People’s Hospital of Deyang，Deyang 618000，Sichuan，China

Objective To explore the relationship between macrophage migration inhibitory factor (MIF) and coronary heart disease (CHD) with diabetes mellitus (DM) and its clinical significance. Methods One hundred and seventeen patients with cardiovascular diseases in our hospital from Nov 2012 to Feb 2015 were divided into 3 groups：CHD group (n=59)，CHD+DM group (n=58)，CHD+DM+DPP-4 group (patients with CHD and DM who taking DPP-4 inhibitors (Saxagliptin) for 2 months，n=58). The serum MIF，glycosylated hemoglobin (HbA1c)，three glycerol (TG)，total cholesterol (TC)，high density lipoprotein cholesterol (HDL-C)，low density lipoprotein cholesterol (LDL-C)，alanine aminotransferase (ALT)，aspartate aminotransferase (AST)，urea nitrogen (BUN)，creatinine (Cr)，body mass index (BMI) were tested in the 3 groups and their correlation were analyzed also. Results The level of HbA1c and MIF in CHD+DM group were higher than those in CHD group and CHD+DM+DPP-4 group，and the difference were statistically significant (P<0.05). The level of MIF in CHD+DM+DPP-4 group was lower than that in the CHD+DM group，and the difference was statistically significant (P<0.01). The level of MIF in CHD+DM+ DPP-4 group and CHD+DM group were positively correlated with HbAlc，TG，TC and LDL (P<0.05). Conclusion The expression of MIF in patients with CHD and HD were obviously abnormal，and the expression were positively correlated with HbAlc，TG，TC and LDL，which had a great significance in the pathological changes of coronary heart disease with diabetes mellitus. DPP-4 inhibitors could not only reduce blood sugar levels and regulate lipid metabolism for patients with CHD and HD，but also reduce the level of serum MIF and have anti-inflammatory effect，which could improve the occurrence and development of atherosclerosis in coronary heart disease.

coronary heart disease;diabetes mellitus;macrophage migration inhibitory factor;dipeptidyl peptidase-4 inhibitors;saxagliptin tablets

四川省德陽市人民醫院(四川德陽 618000)，E-mail：ouronghua123@sina.com

信息：歐榮華，蔣香梅，文書銀，等.MIF水平與冠心病合并糖尿病的關系及其臨床意義[J].中西醫結合心腦血管病雜志，2017，15(10)：1205-1207.

R541.4 R256.2

B

10.3969/j.issn.1672-1349.2017.10.016

1672-1349(2017)10-1205-03

2016-08-11)