益氣活血湯治療早期糖尿病腎病臨床觀察※

李春嶺

(天津中醫(yī)藥大學(xué)第二附屬醫(yī)院內(nèi)分泌科，天津 300150)

益氣活血湯治療早期糖尿病腎病臨床觀察※

李春嶺

(天津中醫(yī)藥大學(xué)第二附屬醫(yī)院內(nèi)分泌科，天津 300150)

目的 觀察益氣活血湯治療早期糖尿病腎病(DN)的臨床療效。方法 將80例早期DN患者隨機分為2組，治療組45例予益氣活血湯治療，對照組35例予纈沙坦膠囊治療。2組均治療16周。觀察2組治療前后血糖[空腹血糖(FPG)、餐后2 h血糖(2 hPG)、糖化血紅蛋白(HbA1c)]、血脂[血清總膽固醇(TC)、甘油三酯(TG)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)]、腎功能[肌酐(Cr)、尿素氮(BUN)]及D-二聚體，細胞炎癥因子腫瘤壞死因子α(TNF-α)、白細胞介素(IL)-6、IL-18變化。結(jié)果 2組治療后FPG、2 hPG、HbA1c、TC、TG、LDL-C、Cr、BUN、D-二聚體、TNF-α、IL-6、IL-18均較本組治療前降低(P<0.05)，HDL-C升高(P<0.05)。結(jié)論 益氣活血湯治療早期DN，具有改善微循環(huán)、抑制細胞炎性因子、預(yù)防微血栓形成的作用，可降低早期DN患者體內(nèi)D-二聚體水平。

糖尿病腎病；中西醫(yī)結(jié)合療法；纖維蛋白原降解物

糖尿病腎病(daibetic nephropathy，DN)是糖尿病慢性微血管病變導(dǎo)致的腎小球硬化癥，病情不斷進展，最終發(fā)展為終末期腎病，導(dǎo)致患者死亡，是糖尿病危害性最大的一種慢性并發(fā)癥。DN起病隱匿，緩慢進展，一旦出現(xiàn)蛋白尿，則已進入晚期，給患者帶來極大的生理困難和心理負擔(dān)，嚴重影響患者的生活質(zhì)量。因此，如何早期有效防治DN，減少蛋白尿，延緩腎功能衰竭，降低病死率是臨床醫(yī)生面臨的一個重要問題[1]。國內(nèi)外多項研究顯示，DN與微血管病變、血栓前狀態(tài)、高凝狀態(tài)及繼發(fā)性纖溶異常存在相關(guān)性[2-3]，且在患者發(fā)病期間，慢性低度炎癥作為糖脂代謝紊亂的下游環(huán)節(jié)，直接參與并促進了DN的發(fā)生發(fā)展[4-5]。2015-05—2017-01，我們應(yīng)用益氣活血湯治療早期DN 45例，并與纈沙坦膠囊治療35例對照，觀察患者血糖、血脂、腎功能及血漿D-二聚體、細胞炎癥因子的變化，結(jié)果如下。

1 資料與方法

1.1 病例選擇

1.1.1 診斷標(biāo)準(zhǔn) 參照《糖尿病腎臟疾病中醫(yī)診療標(biāo)準(zhǔn)》[6]中2型糖尿病及早期DN診斷標(biāo)準(zhǔn)，符合Mogensen分期標(biāo)準(zhǔn)中的Ⅱ、Ⅲ期[7]。中醫(yī)辨證標(biāo)準(zhǔn)參照《中醫(yī)證候規(guī)范》[8]，辨證為脾腎不足、氣陰兩虛證，并伴瘀血、痰濁。

1.1.2 納入標(biāo)準(zhǔn) 所有患者均符合DN診斷標(biāo)準(zhǔn)及Mogensen分期標(biāo)準(zhǔn)中的Ⅱ、Ⅲ期；血糖、血壓控制良好者，血脂在正常范圍內(nèi)，血糖、血壓穩(wěn)定2周以上；簽署知情同意書。

1.1.3 排除標(biāo)準(zhǔn) 有心、腦、肺、肝臟疾病病史；近期有糖尿病酮癥酸中毒及其他急性并發(fā)癥；合并泌尿系感染和腎臟腫瘤、腎動脈狹窄、腎炎等其他腎臟疾病及服用腎損害藥物史；有血栓傾向和(或)已有血栓形成的患者；妊娠和哺乳期者；近4周內(nèi)使用過治療相關(guān)藥物者。

1.2 一般資料 全部80例均為我院內(nèi)分泌科住院患者，隨機分為2組。治療組45例，男21例，女24例；年齡47～72歲，平均(61.2±8.9)歲；病程5～17年，平均(10.4±6.5)年；Mogensen分期：Ⅱ期25例，Ⅲ期20例。對照組35例，男16例，女19例；年齡49～73歲，平均(61.4±8.5)歲；病程5～18年，平均(10.6±6.3)年；Mogensen分期：Ⅱ期20例，Ⅲ期15例。2組一般資料比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

1.3 治療方法 2組均予糖尿病相關(guān)知識教育，糖尿病飲食和低蛋白飲食控制，適當(dāng)運動。

1.3.1 對照組 纈沙坦膠囊(北京諾華制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H20040217)80 mg，每日1次口服。

1.3.2 治療組 予益氣活血湯。藥物組成：黃芪20 g，黨參15 g，茯苓10 g，白術(shù)10 g，川芎20 g，赤芍10 g，水蛭粉(沖服)1 g，當(dāng)歸10 g，炙甘草6 g。日1劑，水煎2次取汁300 mL，分早、晚2次服。

1.3.3 療程 2組均治療16周。

1.4 觀察指標(biāo) 所有受試對象晚餐后禁食12 h，次晨空腹靜息抽取肘正中靜脈血5 mL，3 000 r/min高速低溫離心30 min，-80 ℃保存用于血液生化測定。包括血糖指標(biāo)[空腹血糖(FPG)、餐后2 h血糖(2 hPG)、糖化血紅蛋白(HbA1c)]，血脂指標(biāo)[血清總膽固醇(TC)、甘油三酯(TG)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)]，腎功能[肌酐(Cr)、尿素氮(BUN)]及D-二聚體，細胞炎癥因子腫瘤壞死因子α(TNF-α)、白細胞介素(IL)-6、IL-18。以進第1口食物計算時間，2 h后再次抽血，測定2 hPG。D-二聚體檢測采用美國貝克曼ACL7000全自動血凝分析儀及配套試劑。

2 結(jié) 果

2.1 2組治療前后血糖及血脂指標(biāo)變化比較 見表1。

表1 2組治療前后血糖及血脂指標(biāo)變化比較 ±s

與本組治療前比較，*P<0.05

由表1可見，2組治療后FPG、2 hPG、HbA1c、TC、TG、LDL-C均較本組治療前降低(P<0.05)，HDL-C升高(P<0.05)。2組治療后各指標(biāo)比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。

2.2 2組治療前后腎功能、D-二聚體比較 見表2。

表2 2組治療前后腎功能、D-二聚體比較 ±s

與本組治療前比較，*P<0.05

由表2可見，2組治療后Cr、BUN、D-二聚體均較本組治療前下降(P<0.05)。2組治療后各指標(biāo)比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。

2.3 2組治療前后TNF-α、IL-6、IL-18比較 見表3。

表3 2組治療前后TNF-α、IL-6、IL-18比較

治療組(n=45)治療前治療后對照組(n=35)治療前治療后TNF-α(ng/L)53.89±16.4123.79±9.20*54.15±16.6824.11±8.59*IL-6(pg/mL)16.55±2.428.11±2.02*16.73±2.588.21±2.16*IL-18(pg/mL)158.40±41.14108.11±36.17*157.95±40.85107.95±35.74*

與本組治療前比較，*P<0.05

由表3可見，2組治療后TNF-α、IL-6、IL-18均較本組治療前降低(P<0.05)。2組治療后各指標(biāo)比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。

3 討 論

DN是2型糖尿病的慢性并發(fā)癥之一，但早期DN的癥狀不明顯，往往受到忽視，一旦病情進展為臨床腎病，即尿白蛋白排泄率(UAER)>30～300 mg/24 h時，腎臟損傷已不可逆轉(zhuǎn)，因此早期診斷及早期干預(yù)具有十分重要的意義，同時也是臨床工作的難點。

參與DN發(fā)生發(fā)展的因素有高血糖、胰島素抵抗、高血壓、細胞炎癥因子、脂聯(lián)素等，近年來研究顯示還與纖溶系統(tǒng)功能紊亂等有關(guān)。血清組織型纖溶酶原激活劑(tPA)和纖溶酶原激活物抑制物1(PAI-1)是凝血纖溶系統(tǒng)中重要的分子標(biāo)記物。正常生理狀態(tài)下，tPA和PAI-1的活性處于動態(tài)平衡，糖尿病患者代謝異常時，血管內(nèi)皮細胞(EC)受到損傷，EC合成tPA能力下降，PAI-1逐漸上升，使纖溶系統(tǒng)活性下降，腎小球基底膜細胞外基質(zhì)(ECM)堆聚、增生，腎小球硬化、濾過率下降[9]，繼而出現(xiàn)繼發(fā)性纖溶亢進。有研究報道，當(dāng)糖尿病患者體內(nèi)存在高凝狀態(tài)、血栓形成傾向和繼發(fā)性纖溶亢進時，血漿D-二聚體濃度就會升高，血漿D-二聚體的生成和升高反映了凝血和纖溶系統(tǒng)的激活，是血液高凝狀態(tài)和纖溶亢進的特異性指標(biāo)[10]。研究認為，糖尿病患者血漿D-二聚體含量隨著病情進展、血管并發(fā)癥的出現(xiàn)而升高[11]。

炎癥學(xué)說在DN的發(fā)病機制中也備受關(guān)注，該學(xué)說認為2型糖尿病是一種自然免疫和低度炎癥性疾病[12]。多項報道顯示，2型糖尿病患者存在微炎癥狀態(tài)，表現(xiàn)為血清C反應(yīng)蛋白(CRP)、IL-1、IL-6、TNF-α、IL-18等多種炎癥因子水平持續(xù)升高，引起微血管病變，損傷機體重要器官[13-14]。DN基本病理改變?yōu)槟I小球基底膜增厚和系膜區(qū)大量基膜樣物質(zhì)增生。李艷紅等[15]研究顯示，早期DN患者血清超敏C-反應(yīng)蛋白(hs-CRP)、TNF-α和IL-6等炎癥因子水平顯著高于正常人，并隨著尿蛋白排泄的增多而逐漸升高，微炎癥狀態(tài)逐漸加重。IL-6是一種急性期反應(yīng)的調(diào)節(jié)因子，能通過促進腎小球系膜細胞增殖及前列腺素的釋放，引起腎小球微血管病變，國外學(xué)者研究表明，IL-6血清及尿液中水平增高是DN的敏感指標(biāo)[16]。高糖可致腎小球系膜細胞產(chǎn)生IL-6，而IL-6的釋放能刺激肝臟合成CRP，加重胰島素抵抗，導(dǎo)致糖尿病發(fā)展，形成惡性循環(huán)[17]。IL-6可直接促進巨噬細胞增殖，參與組織纖維化，促進血管內(nèi)皮細胞和平滑肌細胞增殖，腎小管血管內(nèi)皮細胞受損；通過合成黏附分子和化學(xué)誘導(dǎo)劑，提高白細胞的殺傷吞噬能力，增加毛細血管的通透性，導(dǎo)致腎小球高濾過，促進DN的發(fā)生發(fā)展[18]。TNF-α是由單核巨噬細胞活化產(chǎn)生，亦可由腎臟系膜細胞、小管上皮細胞產(chǎn)生，是DN的獨立危險因子。研究顯示，DN患者血清中TNF-α水平升高，并與尿白蛋白的量明顯相關(guān)[19]。TNF-α可直接作用于胰島β細胞，誘發(fā)胰島素抵抗；能直接增強腎小球血管收縮，增加白蛋白分泌；能刺激系膜細胞產(chǎn)生氧自由基，造成腎小球系膜過度氧化，導(dǎo)致細胞增殖、系膜增厚等腎損害；誘導(dǎo)腎系膜外基質(zhì)金屬蛋白、Ⅳ型膠原蛋白、層黏連蛋白、纖維連接蛋白等表達，導(dǎo)致細胞外基質(zhì)沉積；能釋放及合成炎性反應(yīng)細胞因子、血小板活化因子、前列腺素E，黏附和聚集炎性反應(yīng)細胞，加重炎癥細胞浸潤及凝血，擴張循環(huán)微血管，增強腎小球基底膜通透性，在腎小球組織損傷中發(fā)揮作用[20]。IL-18是新近發(fā)現(xiàn)的前炎性細胞因子，具有多種生物學(xué)活性，能夠激活單核巨噬細胞、淋巴細胞和內(nèi)皮細胞等，從而影響生物炎性和免疫反應(yīng)進程。多項研究顯示，活化的腎小球系膜細胞能夠分泌IL-18，在DN患者中血清IL-18明顯升高[21]，參與DN的發(fā)展。

2型糖尿病屬中醫(yī)學(xué)消渴范疇，內(nèi)熱傷陰為其病機，日久臟腑功能損傷，致氣陰兩虛，陰陽兩虛，絡(luò)脈瘀結(jié)，血行不暢致瘀血內(nèi)阻。因過食肥甘厚味，脾胃運化失司，聚而化痰，痰阻臟腑經(jīng)絡(luò)，瘀血內(nèi)停。稟賦不足也是消渴病機之一，因先天不足，后天失養(yǎng)，加之陰虛之體，五臟功能失調(diào)，水谷精微無以化生，脾腎虧虛，氣陰兩虛，不能推動血液運行，久之形成瘀血。而消渴的另一病機勞逸過度，勞則氣耗，過勞則正氣更虛，脾腎虧虛。DN為糖尿病并發(fā)癥之一，是在消渴氣陰兩虛的基礎(chǔ)上發(fā)展而來。DN是本虛標(biāo)實之證，其中脾胃虧虛是病機之本，瘀血阻絡(luò)是病機之標(biāo)。腎為先天之本，主水、司開闔，脾為后天之本，主運化、能散精，二者功能失常，機體水液及精微物質(zhì)生成、輸布、代謝等均出現(xiàn)障礙，而出現(xiàn)乏力、消瘦、水腫等諸多表現(xiàn)，DN其演變過程可總結(jié)為氣陰兩虛—陰損及陽—腎陽衰敗。益氣活血湯中黃芪、百術(shù)補氣健脾，為君藥；茯苓、黨參、當(dāng)歸益氣生津養(yǎng)血，為臣藥；赤芍、水蛭、川芎活血化瘀，為佐藥；甘草益氣，調(diào)和諸藥。諸藥合用，共奏化痰祛濕、固本培元、活血化瘀之功。

DN患者因長期高血糖狀態(tài)，使血管內(nèi)皮細胞受損，血管壁通透性變差，影響凝血功能，導(dǎo)致體內(nèi)高凝狀態(tài)、血栓形成傾向和纖溶亢進，血漿D-二聚體水平繼發(fā)性升高，說明D-二聚體參與了DN的形成，且發(fā)揮著重要作用。慢性炎性反應(yīng)參與了DN的發(fā)生，在DN早期即存在相關(guān)因子的表達，在加速DN的進展中具有重要作用。因此早期對DN患者進行血清D-二聚體及相關(guān)炎癥因子的測定，有利于提高對早期腎臟損害的檢出率，對DN的早期診斷及干預(yù)有重要意義。本研究結(jié)果顯示，益氣活血湯治療早期DN 16周后，D-二聚體、Cr、BUN均下降(P<0.05)，說明益氣活血湯有可能通過降低DN患者血清D-二聚體水平起到保護腎臟的作用；FPG、2 hPG、HbA1c、TC、TG、LDL-C明顯降低，HDL-C明顯升高，提示益氣活血湯有輔助降糖、協(xié)同調(diào)脂作用。

綜上所述，益氣活血湯治療早期DN，通過改善腎臟血流動力學(xué)，減輕血栓形成，緩解腎組織慢性炎癥狀態(tài)，改善濾過膜的通透性，減少細胞因子對腎小球的損傷及延緩腎小球硬化及腎間質(zhì)纖維化等多種效果，延緩DN的發(fā)生發(fā)展。

[1] 林杏娟.2型糖尿病合并早期糖尿病腎病的相關(guān)危險因素分析[J].當(dāng)代醫(yī)學(xué)，2013，19(20):5-6.

[2] 黃錦雄，韋秀英，余洪立，等.血栓前狀態(tài)與糖尿病腎病相關(guān)因素的研究[J].廣西醫(yī)科大學(xué)學(xué)報，2006，23(3):430-432.

[3] Domingueti CP，Dusse LM，Carvalho Md，et al.Hypercoagulability and cardiovascular disease in diabetic nephropathy[J].Clin Chim Acta，2013，415:279-285.

[4] Omote K, Gohda T, Murakoshi M，et al.Role of the TNF pathway in the progression of diabetic nephropathy in KK-A(y) mice[J].Am J Physiol Renal Physiol，2014，306(11)：F1335-F1347.

[5] Ng WY, Lui KF, Thai AC，et al.Evaluation of a rapid screening test for microalbuminuria with a spot measurement of urine albumin-creatinine ratio[J].Ann Acad Med Singapore，2000，29(1):62-65.

[6] 中華中醫(yī)藥學(xué)會糖尿病分會.糖尿病腎臟疾病中醫(yī)診療標(biāo)準(zhǔn)[J].世界中西醫(yī)結(jié)合雜志，2011，6(6):548-552.

[7] 中華醫(yī)學(xué)會糖尿病學(xué)分會微血管并發(fā)癥學(xué)組.糖尿病腎病防治專家共識(2014年版)[J]．中華糖尿病雜志，2014，(6)：795.

[8] 鄧鐵濤.中醫(yī)證候規(guī)范[M]．廣州：廣東科學(xué)技術(shù)出版社，1990：57-59．

[9] 宣國紅，單平囡，茹金城，等．檢測DM2患者血漿tPA、PAI-1、uPA及uPAR水平的價值[J].放射免疫學(xué)雜志，2011，24(1):73-75．

[10] 趙文杰，周洪興，曹琦，等．血漿D-二聚體與內(nèi)毒素水平對判斷非小細胞肺癌患者預(yù)后的意義[J].

臨床檢驗雜志，2012，30(5)：340-342．

[11] 王莉.2型糖尿病患者血漿D二聚體及血漿纖維蛋白原監(jiān)測的臨床意義[J].檢驗醫(yī)學(xué)與臨床，2011，8(8):974-975.

[12] 李秀鈞，鄔云紅.糖尿病是一種炎癥性疾病[J].中華內(nèi)分泌代謝雜志，2003，19(4)：251.

[13] Ahmad J，Zubair M，Malik A，et a1．Cathepsin-D, adiponectin, TNF-α, IL-6 and hsCRP plasma levels in subjects with diabetic foot and possible correlation with clinical variables: a multicentric study [J].Foot (Edinb)，2012，22(3):194-199.

[14] 楊素霞，陳寶平，郭巖巖，等．吡格列酮治療2型糖尿病腎病前后血清IL-18水平的變化[J]．中國現(xiàn)代醫(yī)生，2010，48(11)：149-150.

[15] 金磊，吳捍衛(wèi).老年早期糖尿病腎病患者血清HCY、β2-MG及炎癥因子檢測的臨床意義[J].健康研究，2014，(5):548-549.

[16] Shikano M, Sobajima H, Yoshikawa H，et al.Usefulness of a highly sensitive urinary and serum IL-6 assay in patients with diabetic nephropathy[J].Nephron，2000，85(1):81-85.

[17] Ihm CG，Park JK，Kim HJ，et al.Effects of high glucose on interleukin-6 production in human mesangial cells [J].J Korean Med Sci，2002，17(2):208-212.

[18] Suzuki D，Miyazaki M，Naka R，et a1．In situ hybridization of interleukin 6 in diabetic nephropathy[J]．Diabetes，1995，44(10):1233-1238.

[19] Navarro JF，Mora C，Maca M，et al.Inflammatory parameters are independently associated with urinary albumin in type 2 diabetes mellitus[J].Am J Kidney Dis，2003，42(1):53-61.

[20] Hotta K，F(xiàn)unahashi T，Arita Y，et a1．Plasma concentrations of a novel, adipose-specific protein, adiponectin, in type 2 diabetic patients [J]．Arterioscler Thromb Vasc Biol，2000，20(6):1595-1599.

[21] Mahmoud RA,Ezz SA,Hegazy AS．Increased serum levels of interleukin-18 in patients with diabetic nephropathy [J]．Ital J Biochem，2004，53(2):73-81.

(本文編輯：習(xí) 沙)

Clinical observation of tonifying-qi and activating-blood decoction on early diabetic nephropathy

LIChunling.

DepartmentofEndocrinology,theSecondHospitalAffiliatedtoTianjinUniversityofTraditionalChineseMedicine,Tianjin300150

Objective To observe the clinical effect of tonifying-qi and activating-blood decoction on the treatment of early diabetic nephropathy (DN). Methods 80 patients with early DN were randomly divided into two groups. The treatment group (n=45) was treated by tonifying-qi and activating-blood decoction. The control group (n=35) was treated by valsartan capsule. The treatment course lasted for 16 weeks. The changes of the bloodglucose including fasting plasma glucose (FPG), 2 h plasma glucose (2 hPG) and glycosylated hemoglobin (HbA1c), the blood lipid including total cholesterol (TC), triglycerides (TG), low-density lipoprotein cholesterol (LDL-C), high-density lipopratein cholesterol (HDL-C),the renal function including serum creatinine (Cr), blood urea nitrogen (BUN), d- dimer (D-D),tumor necrosis factor alpha (TNF-α), interleukin-6(IL-6)and interleukin-18(IL-18)before and after treatment were observed in two group. Results The FPG, 2 hPG, HbA1c, TC, TG, LDL-C, Cr, BUN, D-D, TNF-α, IL-6 and IL-18 after treatment were decreased in two groups (P<0.05), and the HDL-C was increased (P<0.05).Conclusion Tonifying-qi and activating-blood decoction has the effects of improving microcirculation, inhibiting cell inflammatory factors and preventing the formation of microthrombosis on the treatment of early DN, can reduce the D-D level of early DN patients.

Diabetic nephropathy; Integrated Chinese and Western medicine therapy; Fibrin fibrinogen degradation products

10.3969/j.issn.1002-2619.2017.05.008

※ 項目來源：天津市衛(wèi)生計生委中醫(yī)中西醫(yī)結(jié)合課題(編號：11065)

李春嶺(1979—)，男，主治醫(yī)師，碩士。從事內(nèi)分泌臨床治療工作。

R692.390.58；R973.2；R977.6

A

1002-2619(2017)05-0674-05

2017-02-23)