地屈孕酮治療不明原因復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的臨床觀察

李瑞敏

（焦作市婦幼保健院婦科，河南 焦作 454000）

地屈孕酮治療不明原因復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的臨床觀察

李瑞敏

（焦作市婦幼保健院婦科，河南 焦作 454000）

目的：觀察地屈孕酮片治療不明原因復(fù)發(fā)性自然流產(chǎn)（URSA）的療效及對(duì)人絨毛膜促性腺激素（hCG）、雌二醇（E2）、孕酮（P）的影響。方法：將200例URSA患者隨機(jī)分為兩組，地屈孕酮組給予地屈孕酮片治療，對(duì)照組只進(jìn)行觀察。另設(shè)健康組30例，觀察三組血E2、hCG、P水平，通過比較流產(chǎn)率，分娩孕周，嬰兒體質(zhì)量，低體質(zhì)量嬰兒出生率來觀察地屈孕酮對(duì)URSA的治療作用。結(jié)果：地屈孕酮組E2、hCG、P的水平均略高于對(duì)照組孕婦，但無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。與對(duì)照組比較，地屈孕酮組可以減少早產(chǎn)，降低低體質(zhì)量嬰兒的出生率（P＜0.05）。口服地屈孕酮有增加新生兒的體質(zhì)量趨勢(shì)，但差異不存在統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。結(jié)論：地屈孕酮片治療URSA可以降低早產(chǎn)，降低低體質(zhì)量嬰兒的出生率，有一定的臨床價(jià)值。

復(fù)發(fā)性流產(chǎn)；地屈孕酮；免疫調(diào)節(jié)；人絨毛膜促性腺激素；雌二醇；孕酮

自然流產(chǎn)是懷孕的一個(gè)最常見的并發(fā)癥，約15%的孕婦會(huì)發(fā)生。我國通常將3次或3次以上在妊娠28周之前的流產(chǎn)稱為復(fù)發(fā)性流產(chǎn)（Recurrent Spontaneous Abortion，RSA），約0.5%～2%的婦女經(jīng)歷復(fù)發(fā)性流產(chǎn)。但大多數(shù)專家認(rèn)為，連續(xù)發(fā)生2次流產(chǎn)即應(yīng)重視并予評(píng)估，因其再次出現(xiàn)流產(chǎn)的風(fēng)險(xiǎn)與3次者相近。RSA的病因復(fù)雜，目前已知的病因有染色體異常、生殖道解剖異常、內(nèi)分泌失調(diào)、感染性疾病、血栓前狀態(tài)、免疫因素等，將近50%的復(fù)發(fā)性流產(chǎn)原因不明，稱為原因不明的復(fù)發(fā)性流產(chǎn)（unknown reason-caused spontaneous abortion，URSA）。地屈孕酮可以提高子宮內(nèi)膜容受性，抑制子宮平滑肌收縮，提高孕酮誘導(dǎo)的封閉因子水平參與胚胎保護(hù)性免疫調(diào)節(jié)，促進(jìn)一氧化氮（NO）合成改善子宮血流灌注來改善妊娠結(jié)局，預(yù)防再次流產(chǎn)的發(fā)生。根據(jù)2015年《黃體支持與孕激素補(bǔ)充共識(shí)》,復(fù)發(fā)性流產(chǎn)為孕酮使用的適應(yīng)證。但是RSA患者是否需要黃體支持及孕激素補(bǔ)充仍有爭議。Hass DM研究認(rèn)為雖然孕期對(duì)孕婦常規(guī)補(bǔ)充黃體酮并不能有效降低總體流產(chǎn)率[1]，但證據(jù)顯示，RSA患者在孕期補(bǔ)充黃體酮可顯著降低RSA的發(fā)生率。而最近Coomarasamy A發(fā)表的一項(xiàng)隨機(jī)雙盲對(duì)照研究提示[2]，RSA孕婦應(yīng)用孕酮并未改善妊娠結(jié)局。本文旨在通過對(duì)我院URSA患者應(yīng)用地屈孕酮治療后的療效觀察，為URSA患者是否應(yīng)用孕酮治療提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇我院2014年6月-2016年10月收治的URSA患者200例，健康孕婦30例，URSA患者均符合《婦產(chǎn)科學(xué)》中的診斷標(biāo)準(zhǔn)[3]，無生殖系統(tǒng)解剖結(jié)構(gòu)異常以及器質(zhì)性病變，自身及伴侶染色的體核型正常，內(nèi)分泌功能正常，優(yōu)生4項(xiàng)檢查正常，自身抗體正常，伴侶精液檢查正常，無外界以及環(huán)境原因?qū)е孪日琢鳟a(chǎn)，無全身性疾病、神經(jīng)性疾病、吸煙、酗酒以及近期應(yīng)用同類藥物。200例URSA患者隨機(jī)分為對(duì)照組與對(duì)照組地屈孕酮組，各100例。對(duì)照組年齡20～35歲，平均年齡（26.7±3.8）歲，既往流產(chǎn)次數(shù)為（2.5±1.15）次。地屈孕酮組100例，年齡20～35歲，平均年齡（26.0±3.6）歲，既往流產(chǎn)次數(shù)為(2.65±1.7)次。健康組30例年齡20～35歲，平均年齡（27.4±3.6）歲,既往無流產(chǎn)史。三組一般資料比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。三組患者均在我院定期產(chǎn)檢隨訪至分娩。

1.2 治療方法

地屈孕酮組確診妊娠后，予地屈孕酮10 mg（首次加倍），2次/d，至妊娠20周。兩組患者均囑臥床休息，禁止性生活，并給予其心理疏導(dǎo)。三組孕婦常規(guī)口服葉酸，維生素E，懷孕6～10周每周抽血測(cè)定血人絨

數(shù)據(jù)選擇SPSS 15.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)處理。計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)；計(jì)量資料以“±s”表示，組間比較采用t檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 各組患者血清hCG、E2和P值比較

孕8周地屈孕酮組與對(duì)照組相比，P的水平略低于對(duì)照組，E2、hCG水平略高于對(duì)照組，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），兩組與健康組相比均降低（P＜0.05）；在孕12周時(shí)，地屈孕酮組E2、hCG、P的水平均略高于對(duì)照組孕婦，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見表1。

2.2 三組各項(xiàng)指標(biāo)對(duì)比

健康組，對(duì)照組，地屈孕酮組在年齡，體質(zhì)量指數(shù)方面無明顯差異。但有復(fù)發(fā)性流產(chǎn)史患者流產(chǎn)率明顯高于健康組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；與對(duì)照組比較，口服地屈孕酮組流產(chǎn)率明顯降低，孕周延長，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；在新生兒出生體質(zhì)量方面，口服地屈孕酮組略高于對(duì)照組，但無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；口服地屈孕酮組與對(duì)照組比較，出生低體質(zhì)量兒更少，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表2。毛膜促性腺激素（hCG）、雌二醇（E2）、孕酮（P），定期超聲觀察胚胎發(fā)育狀況并給予相應(yīng)處理，正規(guī)孕檢，隨訪整個(gè)孕期至妊娠結(jié)束。若患者癥狀加重，P值不升反降，超聲顯示胚胎停止發(fā)育，終止妊娠。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

表1 各組患者血清hCG、E2和P值比較

表2 三組各項(xiàng)指標(biāo)對(duì)比

3 討論

胚胎的一半遺傳物質(zhì)來源于父系，母體免疫系統(tǒng)把胚胎表達(dá)的異于母系的組織抗原視為一個(gè)半同種異體移植物，母胎免疫耐受反應(yīng)增強(qiáng)。正常妊娠胚胎需要母體免疫系統(tǒng)對(duì)父方來源的胎兒抗原發(fā)生免疫識(shí)別，在宮內(nèi)正常發(fā)育，這種現(xiàn)象稱為母胎免疫耐受[4]。免疫耐受微環(huán)境失調(diào)可導(dǎo)致RSA。目前研究認(rèn)為，自然殺傷細(xì)胞（NK）數(shù)量及活性異常、封閉抗體缺乏與URSA密切相關(guān)。

地屈孕酮可以誘導(dǎo)淋巴細(xì)胞生成孕酮誘導(dǎo)封閉因子，激活淋巴細(xì)胞合成非細(xì)胞毒性Th2細(xì)胞，降低細(xì)胞毒性Th1細(xì)胞的水平，降低RSA發(fā)生率，在母體界面抑制NK細(xì)胞活化，誘導(dǎo)封閉抗體的合成，利于妊娠的繼續(xù)[5]。

孕激素促進(jìn)子宮內(nèi)膜向分泌期轉(zhuǎn)化，減少子宮內(nèi)膜環(huán)氧合酶-1（COX-1）含量，從而降低前列腺素的合成，有利于胚泡植入。促進(jìn)母胎界面免疫耐受，保護(hù)妊娠。孕酮誘導(dǎo)封閉因子是胚胎保護(hù)性免疫調(diào)節(jié)和胚胎存活的關(guān)鍵，Kalinka J等[6]研究發(fā)現(xiàn)口服地屈孕酮可使孕酮誘導(dǎo)阻斷因子（PIBF）增加至健康孕婦的水平，而妊娠時(shí)間與正常孕婦無顯著差異，新生兒出生體質(zhì)量與正常孕婦組無顯著差異。

本文通過對(duì)地屈孕酮組和對(duì)照組的反復(fù)早期流產(chǎn)患者進(jìn)行比較研究，發(fā)現(xiàn)地屈孕酮組E2、hCG、P治療后高于觀察對(duì)照組，地屈孕酮治療后流產(chǎn)率也明顯降低，所以地屈孕酮能有效治療URSA。此外，補(bǔ)充地屈孕酮可以減少早產(chǎn)，降低低體質(zhì)量嬰兒的出生率,對(duì)于妊娠結(jié)局有明顯改善。

[1]Haas DM,Ramsey PS. Progestogen for preventing miscarriage[J].Cochrane Database Syst Rev,2013,10(2): CD003511.

[2]Coomarasamy A,Williams H,Truchanowicz E,et a1.A randomized trial of progesterone in women with recurrent miscarriages[J].N Engl J Med,2015,373(22):2141-2148．

[3]樂杰.婦產(chǎn)科學(xué)[M].7版.北京:人民衛(wèi)生出版社,2008:39-89.

[4]Bao SH,Shuai W,Tong J,et al.Increased expression of Tolllikereceptor 3 in decidual natural killer cells of patients with unexplained recurrent spontaneous miscarriage[J].Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol,2012,165(2):326-330．

[5]Norwitz ER.Schust DJ,Fisher SJ.Implantation and the survival of early pregnancy[J].N Engl J Med, 2001,345(19):1400-1408.

[6]Kalinka J, Szekeres-Bartho J. The impact of dydrogesterone supplementation on hormonal profile and progesteroneinduced blocking factor concentrations in women with threatened abortion[J]. Am J Reprod Immunol, 2005, 53(4):166-171.

本文編輯：魯守琴

Treatment of Recurrent Abortion Due to Unknown Reason by Dydrogesterone

Li Rui-min

(Department of Gynaecology, Jiaozuo Maternal and Child Health Care Hospital, Henan Jiaozuo 454000, China)

Objective：To observe the curative of dydrogesterone on unknown reason-caused spontaneous abortion (URSA) as well as influence on human chorionic gonadotropin (hCG), estradiol (E2) and progesterone (P). Methods：A total of 200 patients with URSA were randomly divided into trial and control groups. The patients in trial group were treated with dydrogesterone, while those in control group were untreated. Another 30 healthy women were served as healthy control groups. The E2, hCG and P levels in blood in three groups were determined, and the curative effects were evaluated by comparing the abortion rate, gestational weeks at time of delivery, body mass of newborns and birth rate of newborn with low body mass. Results：The E2, hCG and P levels of patients after treatment with dydrogesterone were slighly higher than those in control group (P＞0.05). Dydrogesterone reduced the premature delivery and the birth rate of newborns with low body masses (P＜0.05). The body mass of newborns delivered by the mothers treated with dydrogesterone showed an increasing tendency (P＞0.05). Conclusion：The treatment of URSA with dydrogesterone reduced the premature delivery and the birth rate of newborns with low body masses, which was of a certain significance in clinic.

Recurrent Spontaneous Abortion; Dydrogesterone; Immune Regulation; Human Chorionic Gonadotropin; Estradiol; Progesterone;

R714.21

A

10.3969/j.issn.2096-3327.2017.04.016

2017-4-20

李瑞敏，女，碩士，主治醫(yī)師。研究方向：婦科腫瘤及內(nèi)分泌。E-mail：350991932@qq.com