菏澤市1例接種二價脊髓灰質炎減毒活疫苗發生Ⅲ型脊髓灰質炎疫苗相關病例報告

劉現軍　馬燕如　孫方　馬瑞芳　馬敬倉

[摘要] 在消滅脊髓灰質炎的后期階段，疫苗相關病例（vaccine-associated polio paralysis，VAPP）是脊髓灰質炎減毒活疫苗（live，attenuated oral poliovirus vaccine，OPV）的嚴重異常反應。從2016年5月起，我國已經從三價Ⅰ型、Ⅱ型、Ⅲ型OPV（trivalent OPV，tOPV）轉換為二價Ⅰ型、Ⅲ型OPV（bivalent OPV，bOPV）。某兒童于2016年5月24日出生，出生時接種乙肝疫苗和卡介苗，于2016年10月24日接種bOPV，于2016年11月4日出現高燒，T 39.2℃，隨后出現全身無力、嗜睡、左下肢癱瘓等癥狀。于2016年11月11日以“發熱7 d，肢體活動減少4 d”為主訴，在省級住院治療，出院診斷為急性弛緩性麻痹。于2016年11月21～22日采集了兩份大便標本，經檢測和確認，從第二份大便標本分離到Ⅲ型脊髓灰質炎疫苗相關株，且有2個核苷酸位點發生變異。預防接種異常反應調查診斷意見：依據WS294—2016《脊髓灰質炎診斷標準》對服苗者VAPP病例的定義，該病例診斷符合VAPP病例病毒學標準，屬于預防接種異常反應。對近年來全球脊髓灰質炎流行形勢、疫苗接種率、病毒變異特點、流行株進行了概述。分析了該病例發生VAPP的內外兩種因素及對基層免疫工作的借鑒意義。

[關健詞] 脊髓灰質炎；疫苗；急性弛緩性麻痹；預防接種異常反應；病毒

[中圖分類號] R186 [文獻標識碼] B [文章編號] 1673-9701（2017）14-0134-04

[Abstract] Vaccine-associated polio paralysis（VAPP） is a serious abnormal reaction of live attenuated oral poliovirus （OPV） in the late stage of eradication of poliomyelitis. From May 2016 onwards， China has changed from trivalent type Ⅰ， type Ⅱ， type Ⅲ OPV （trivalent OPV， tOPV） to bivalent type Ⅰ， type Ⅲ OPV （bivalent OPV， bOPV）. A child was born on May 24， 2016 and inoculated against hepatitis B vaccine and BCG at birth.The child was inoculated against bOPV on October 24， 2016.And the infant had high fever with temperature of 39.2 ℃ on November 14， 2016 ， followed by general weakness， lethargy， left lower limb paralysis， etc. On November 11， 2016 ，the infant was hospitalized in a provincial hospital， with the main complaint of "fever for 7 days， physical activity decrease for 4 days". And the discharge diagnosis was acute flaccid paralysis. Two stool specimens were collected on November 21 and 22， 2016， and were tested and confirmed. Type Ⅲ poliovirus-related strains from the second stool specimens were isolated， and two nucleotide sites were mutated. The diagnostic advice on the investigation of abnormal reaction to vaccination was that the case was diagnosed in accordance with VAPP case virological criteria， which belongs to vaccination abnormal reaction，according to WS294-2016 "Poliomyelitis diagnostic criteria" on the definition of VAPP cases. The prevalence of global poliomyelitis， vaccination rate， virus mutation characteristics and epidemic strains in recent years were summarized. The internal and external factors of VAPP and the reference to the work of grassroots immunization were analyzed.

[Key words] Poliomyelitis； Vaccine； Acute flaccid paralysis； Vaccination abnormal reaction； Virus

脊髓灰質炎是一種病毒性急性傳染病，病毒（poliovirus，PV）有Ⅰ型、Ⅱ型、Ⅲ型3種血清型，傳播形式有糞-口和口-口傳播。在1988年，超過125個國家報道有野生脊髓灰質炎病毒（wild poliovirus，WPV）傳播，每年約報告35萬病例。隨著口服脊髓灰質炎減毒活疫苗（live attenuated oral poliovirus vaccine，OPV）的持續應用，該病的發病率和流行病毒株發生了重要變化，近年來，全球除阿富汗、尼日利亞和巴基斯坦外，WPV傳播已經中斷，1999年以來未再檢測出Ⅱ型WPV（WPV2），2012年以來未再檢測出Ⅲ型WPV（WPV3），與此同時，在OPV接種率較低的社區，由疫苗病毒復制變異而形成的疫苗衍生病毒（vaccine-derived polio virus，VDPV）所引發的病例有增加的趨勢，其中，Ⅱ型VDPV病毒類型（VDPV2）占主要比例[1-3]。為消滅VDPV2的流行威脅和對消滅脊髓灰質炎進程的沖擊，世界衛生大會（world health assembly，WHA）制訂了《消滅脊髓灰質炎和最后階段的戰略計劃（2013-2018）》，其中包括將三價Ⅰ型、Ⅱ型、Ⅲ型OPV（trivalent OPV， tOPV）轉換為二價Ⅰ型、Ⅲ型OPV（bivalent OPV， bOPV）。某地從2016年5月應用bOPV以來，發現了1名因服用bOPV而引發的Ⅲ型脊髓灰質炎疫苗相關病例（Vaccine-associated polio paralysis，VAPP），現報道如下。

1 臨床資料

1.1一般資料

男，于2016年5月24日出生。母孕期正常，第一胎，第一產，足月順產，生后無窒息，母乳喂養，智力、體格發育正常。患兒無肝炎、結核等傳染病史，無手術、外傷、輸血史。父母身體健康，非近親婚配，否認家族疾病史、遺傳病史、傳染病史。出生時接種乙肝疫苗和卡介苗，2016年10月24日接種bOPV。在2016年8～10月上旬，有數次患腸炎病歷史。

1.2 診治經過

依據該病例監護人敘述，于2016年11月4日凌晨因出現高燒，T 39.2℃，在當地縣級醫院就診處置，采取退燒等措施，11月6日出現全身無力、嗜睡癥狀，11月8日退熱后右側肢體可微動，左下肢癱瘓。此階段無臨床記錄資料。

2016年11月11日以“發熱7 d，肢體活動減少4 d”為主訴，到山東大學齊魯兒童醫院/濟南市兒童醫院就診，在神經內分泌科住院治療。入院體格檢查：T 36.5℃，P 104次/分，R 23次/分，WT 9.0 kg。發育正常，營養良好，自主體位，查體合作，呼吸平穩，神志意識清楚。右上肢肌力正常，左上肢肌力Ⅳ級，右下肢肌力Ⅲ級，左下肢肌力Ⅱ級，下肢肌張力略低。右下肢膝腱反射（++），左下肢膝腱反射未引出，肱二頭肌反射、肱三頭肌反射、跟腱反射不合作，雙側Babinski征陰性，雙側Oppenheim征陰性，雙側Gordon征陰性，雙側Chaddock征陰性，雙側踝陣攣陰性，頸項強直陰性，Brudzinski征陰性，Kernig征陰性。入院初步診斷：急性腦脊髓炎？輔助檢查：血常規示中性粒細胞略偏低。免疫球蛋白G降低。心電圖示竇性心動過速。神經電圖、肌電圖提示神經源性損害，下肢為著，感覺傳導速度未受影響，血沉、CRP正常。生化示肝腎功能、心肌酶及電解質大致正常。T淋巴細胞亞群基本正常，腦電圖正常，脊髓及顱腦MRI未見明顯異常。其他各種檢查未見異常。予以頭胞唑肟、阿糖腺苷、甲鈷胺、多種維生素、鼠神經生長因子、免疫球蛋白等治療。2016年11月25日出院情況：神志清，精神反應可，呼吸平穩，雙肺呼吸音粗糙。雙上肢肌力正常，右下肢肌力Ⅲ+級，左下肢肌力Ⅰ級，下肢肌張力略低。右下肢膝腱反射（++），左下肢膝腱反射未引出。出院診斷：急性弛緩性麻痹。

2016年11月25日轉到該醫院康復中心進行康復治療。入院檢查情況：神志清。雙上肢肌力Ⅳ+級，右下肢肌力Ⅳ-，左下肢肌力Ⅰ級。右上肢肌張力略低于正常，左上肢肌張力偏低，雙下肢肌張力低、左下肢明顯，左下肢肌肉較右側松馳，左足下垂。膝反射左側未引出、右側引出，跟腱反射左側未引出、右側引出。Babinski征陰性，Chaddock征陰性，Oppenheim征陰性，Gordon征陰性，踝陣攣陰性。初步診斷：弛緩性麻痹。入院后經給予綜合康復治療，雙上肢及右下肢功能改善較為明顯，左下肢自主活動仍少、不負重。2017年1月11日出院情況：患兒雙手能主動抓物，能換手玩物，左手靈活性較右手差，能翻身，能仰臥后轉俯臥位，不能俯臥位轉仰臥位，俯臥位輔助成手支撐1～2 s，不能保持四肢爬位，坐位拱背保持較前穩定，偶能直腰，但不穩，立位扶站右下肢支撐較為穩定，左下肢不負重，足下垂，刺激左足底有跖屈動作，不能背屈，左膝關節略有屈曲，不能伸展。左下肢肌力I級，腘繩肌肌力Ⅱ-級，膝反射左側未引出、右側引出，跟腱反射雙側均引出。左下肢肌肉松馳，肌張力低明顯。出院診斷：弛緩性麻痹。

1.3 患兒出院狀態

2017年3月2日市級AEFI調查診斷專家組對病例進行了體檢：一般情況可，雙上肢肌力Ⅴ級，肌張力可；右下肢肌力Ⅴ級，肌張力可，右膝腱反射（++），右跟腱反射（++）；左下肢肌容積減少，左下肢肌力近端Ⅲ級，左趾肌力0級，左下肢肌張力明顯降低，肌肉松馳，足下垂，輕度內翻足；左膝腱反射、跟腱反射皆未引出。

1.4受種者接種疫苗情況

于2016年10月24日，在城關社區衛生服務中心預防接種門診接種第一劑次bOPV（批號201604056，有效期：20180427，北京天壇生物制品股份有限公司產品）。該疫苗為國家免疫規劃一類疫苗，逐級供應，冷鏈運輸，冷凍保存。城關社區衛生服務中心預防接種門診共使用同批次脊髓灰質炎疫苗200支，無其他類似反應報告。

1.5標本采集、檢驗

山東大學齊魯兒童醫院/濟南市兒童醫院于2016年11月11日進行了快速專報。濟南市槐蔭區CDC于2016年11月12日及時開展了個案調查，于2016年11月21～22日采集了兩份大便標本，于2016年11月25日以冷藏方式送山東省CDC，大便標本為合格標本。山東省CDC于2016年12月7日開展了檢測，作出檢驗報告，于2016年12月8日將陽性分離物送中國CDC進行VP1區核苷酸序列分析，于2016年12月14日檢驗報告確認從第二份大便標本分離到PV3疫苗相關株，且有兩個位點發生變異。

2討論

2.1VAPP和VDPV是消滅脊髓灰質炎后期階段的重要問題

自從1988年WHA通過消滅脊髓灰質炎的決議以來，由WPV所引起的傳播得到有效控制，這一成果的取得主要利益于tOPV以及滅活脊髓灰質炎疫苗（inactivated poliomyelitis vaccine ，IPV）的廣泛應用，據世界衛生組織（World Health Organization，WHO）估計，通過常規免疫方式，2014年1歲及以下嬰兒第三劑次的OPV接種率達到88%，WHO各大區接種率在80%～95%之間；但在阿富汗、巴基斯兩個國家，仍有WPV流行，其第三劑次的tOPV接種率在72%～75%；另外，通過補充免疫活動，2015年WHO的5個區域約使用20億劑次的OPV劑量，其中，12億劑次為tOPV，8.43億劑次為bOPV3。2014～2016年間，全球發現的WPV數量分別為412株、74株和32株[4-6]，病例集中在WHO非洲區和東東地中海區。根據WHO報道[3]，OPV病毒在個體或社區經長時間的復制，有部分核苷酸發生變異，當Ⅰ型、Ⅲ型有1%以上或有10個核苷酸改變、PV2核苷酸在0.6%以上或有6個核苷酸改變，則定義為VDPV，可以重新獲得WPV神經毒性、傳染特征，能形成VDPV傳播，導致VDPV病例的發生和流行。

2.2我國及時全面停止tOPV的使用，實行bOPV轉換是消滅脊髓灰質炎的重要舉措

根據我國已建立有效脊髓灰質炎實驗室網絡，PV疫苗株的變異非常普遍，不斷檢測到VDPV[7-9]，李曉嫘等[7]報道，我國2011年共分離到594株，經鑒定有9株為VDPV，Ⅰ型1例，Ⅱ型7例，Ⅲ型1例，另外53株為Ⅰ型WPV；祝雙利等[8]報道，我國2014年從5 688例糞便標本中，132例（2.32%）分離到PV，未發現有WPV檢出，WPV傳播中斷。從局部地區看，張俊棉等[9]報道，2009～2011年河北省分離到38株脊髓灰質炎病毒，經對病毒VP1編碼區基因核苷酸序列測定，有36株發生突變，變異率均<1.0%，最多變異個數為5個；張肖肖等[10]報道，2004～2015年河南省共發現26例VAPP病例，發生率為0.16/100萬劑次；其中首劑OPV接種后VAPP 20例，在13例脊髓灰質炎疫苗病毒分離陽性的VAPP病例中，Ⅱ型占61.54%。同期，國內濟南市在外環境污水檢出高變異Ⅱ型VDPV[11]，四川省局部地區發生Ⅱ型VDVP循環事件[12]，云南省發現、處理國外輸入性VDPV病例[13]，菏澤市于2011年監測到1例I型VDVP病例[13]等。從國內外近年的檢測結果分析，全球消滅脊髓灰質炎所面臨的主要問題是PV變異所引起的VDPV病例。因此，WHO 提出免疫規劃項目有必要由包括Ⅰ型、Ⅱ型、Ⅲ型的tOPV更改為僅包括Ⅰ型、Ⅲ型的bOPV，并協調全球一致行動，把2016年4月作為全球撤銷Ⅱ型OPV最后期限[6]。目前，根據WHO的要求及阿富汗、巴基斯坦兩個國家的WPV 流行趨勢和印度bOPV 使用的經驗教訓[15-19]，我國及時調整了脊髓灰質炎免疫策略[18]，全面停止tOPV的使用，并及時銷毀tOPV，實行1劑IPV+3劑bOPV的免疫程序，可根據當地IPV、bOPV以及含IPV成分第二類疫苗的供應情況完成接種。

2.3該服苗者VAPP病例診斷明確，屬于預防接種異常反應類型

本次使用的bOPV屬于一類疫苗，政府統一采購，逐級供應、冷鏈保存，疫苗具有合格證明，接種單位和接種人員具有預防接種資質，無過錯，可排除疫苗質量事故、預防接種事故。根據預防接種證2016年10月24日首次接種bOPV的記錄，以及住院病歷“發熱7 d，肢體活動減少4 d”的主訴，推斷該病例出現發熱、肢體麻痹的時間約在接種第一劑次bOPV后的10 d和14 d。綜合病史、臨床表現、神經電圖、肌電圖檢測和病毒分離結果，該病例臨床表現屬于神經源性損害，依據WS294—2016《脊髓灰質炎診斷標準》對服苗者VAPP病例的定義，該病例診斷非常明確，符合VAPP病例病毒學標準，屬于預防接種異常反應。

2.4該病例發生VAPP的原因分析及對今后工作的啟示

該病例發生VAPP主要有內外兩種因素，一方面，該病例在服用bOPV前，身體健康相對較差，經常患有腸炎，在省級醫院住院時，其免疫功能檢測結果為免疫球蛋白G降低，說明其抵抗力較差；另一方面，該病例所服用的bOPV中的疫苗病毒發生核苷酸變異，病毒毒力有所增加，是導致該病例發生VAPP的重要原因。本病例提示，基層在為兒童開展相關免疫服務時，要充分了解兒童健康狀況；同時，也要充分改善衛生資源，使基層有充分的IPV等疫苗；由于bOPV應用時間相對較短，其疫苗的穩定性和安全性有待今后進一步觀察。

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（收稿日期：2017-03-20）