(S)-(4-溴-2-甲苯)(3-甲基嗎啉)甲酮的合成

張光輝

(陜西中醫藥大學 藥學院，陜西 咸陽 712046)

·制藥技術·

(S)-(4-溴-2-甲苯)(3-甲基嗎啉)甲酮的合成

張光輝

(陜西中醫藥大學 藥學院，陜西 咸陽 712046)

以(S)-2-氨基丙醇和氯乙酰氯為起始原料，經酰化和環合反應制得(S)-5-甲基嗎啉-3-酮(4)； 4經還原制得(S)-3-甲基嗎啉(5)； 5與4-溴-2-甲基苯甲酸酰化縮合合成了(S)-(4-溴2-甲基苯基)(3-甲基嗎啉)-甲酮，總收率57%，其結構經1H NMR 和13C NMR確證。

(S)-2-氨基丙醇; 氯乙酰氯; (S)-(4-溴2-甲基苯基)(3-甲基嗎啉)-甲酮; 藥物合成

Janus激酶/信號傳導及轉錄激活因子(JAK/STAT)是近年來新發現的一條與細胞因子密切相關的細胞內信號轉導通路，參與細胞的增殖、分化、凋亡以及免疫調節等許多重要的生物學過程[1]。Janus激酶是一種非受體型絡氨酸蛋白激酶。有4個家族成員，分別是JAK1、 JAK2、 TYK2和JAK3。前3者廣泛存在于各種組織和細胞中，而JAK3僅存在于骨髓和淋巴系統[2]。Janus激酶是一類很重要的藥物靶點，針對這一靶點而研發的JAK抑制劑主要用于篩選血液系統疾病、腫瘤、類風濕性關節炎及銀屑病治療藥物[3-5]。例如，2011年經美國FDA批準上市用于治療骨髓纖維化疾病的藥物-魯索利替尼[6]，就是一種選擇性激酶抑制劑，抑制Janus相關激酶JAK1和JAK2，通過阻斷JAK/STAT通路來發揮作用。在體外，魯索利替尼的濃度低于1 nmol·L-1時即可對JAK2產生抑制作用，且其對JAK2的選擇性是對其他激酶的500倍[7-9]。目前，有研究發現一種新型的用于治療風濕性關節炎的JAK/STAT抑制劑藥物分子[10](Chart 1)，對JAK1和JAK2的抑制作用都很好，目前已經進入臨床三期。(S)-(4-溴-2-甲苯)(3-甲基嗎啉)甲酮(1)為合成該藥物分子的關鍵中間體，我們對其合成路線進行了研究。

本文結合國內外文獻并在實驗經驗的基礎上，設計了一條新的合成路線(Scheme 1),以(S)-2-氨基丙醇(2)和氯乙酰氯(3)為起始原料，經酰化和環合反應制得(S)-5-甲基嗎啉-3-酮(4)，在還原劑氫化鋁鋰(LAH)作用下將羰基還原為亞甲基從而得到化合物(S)-3-甲基嗎啉(5)，最后在多肽合成縮合劑1-羥基苯并三唑(HOBT)及碳化二亞胺(EDCI)作用下與4-溴-2-甲基苯甲酸(6)酰化縮合得1，其結構經1H NMR 和13C NMR確證。

Scheme 1

Chart 1

1 實驗部分

1.1 儀器與試劑

Avance 400型核磁共振儀(CDCl3為溶劑，TMS為內標)； uLtiMate 3000型高效液相色譜儀。

2和6，鄭州希派克化工有限公司；3和LAH，阿拉丁試劑；其余所用試劑均為分析純。

1.2 合成

(1) 4的合成

在反應瓶中加入2 7.5 g(0.1 mol)和DMF 30 mL，攪拌使其完全溶解；氮氣保護下于0 ℃加入50%氫化鈉5.0 g(0.10 mol)，加畢，升至室溫反應1 h，加入3 11.0 g(0.1 mol)，加畢，反應過夜(TLC監控)。向反應液中加入飽和氯化鈉溶液500 mL，用乙酸乙酯(2×400 mL)萃取，合并有機相，向有機相中緩慢滴加稀鹽酸，調至pH 11(析出固體)，抽濾，濾餅晾干得(S)-3-甲基嗎啉酮鹽酸鹽，將鹽酸鹽加至甲醇(50 mL)中，緩慢滴加稀鹽酸，待固體完全溶解，蒸除溶劑，殘余物用乙酸乙酯萃取，有機相經濃縮得淡黃色液體4 9 g，收率78%；1H NMRδ: 3.78～3.51(m, 4H), 2.72～2.69(m, 1H), 1.01(s, 3H)；13C NMRδ: 161.6, 73.2, 70.7, 63.4, 41.6。

(2) 5的合成

在反應瓶中加入THF 90 mL，氬氣保護，于0 ℃加入LAH 21.5 g(0.51 mol)，再緩慢滴加4 23 g(0.2 mol)，滴畢(2.5 h),反應10 min(TLC監控)。反應液緩慢傾入冰水 (100 mL)中，加入甲基叔丁基醚(MTBE) 100 mL，輕輕攪拌，靜置10 min，分液，有機相依次用水(2×25 mL)和飽和NaCl溶液(25 mL)洗滌，無水MgSO420 g干燥，抽濾，濾液蒸除溶劑得5 17 g，收率85%；1H NMRδ: 3.80～3.72(m, 2H), 3.50～3.44(m, 1H), 3.12～3.09(m, 1H), 3.06～3.02(m, 2H), 1.80(s, 1H), 0.97(s, 3H);13C NMRδ: 73.69, 67.15, 50.33, 46.19, 17.71。

(3) 1的合成

在反應瓶中加入5 10 g(0.1 mol)和DMF 150 mL， N2保護下加入N,N-二異丙基乙胺(DIEA) 25 g(0.2 mol)、 HOBT 15 g(0.12 mol)、N-甲基嗎啉20 g(NMM， 0.2 mol)和6 25 g(0.12 mol)，于50 ℃反應過夜(TLC監控)。加入飽和氯化鈉溶液200 mL，用乙酸乙酯(3×150 mL)萃取，有機相減壓除溶得1 25 g，收率86%；1H NMRδ: 7.52(s, 1H), 7.44(d,J=8.0 Hz, 1H), 7.16～7.07(m, 1H), 4.55～3.67(m, 4H), 3.52～3.46(m, 2H), 3.11～2.91(m, 1H), 2.20(d,J=16.0 Hz, 3H), 1.28～1.16(m, 3H);13C NMRδ: 137.00, 133.20, 129.19, 128.26, 122.13, 70.44, 66.69, 44.59, 41.85, 36.84, 18.79, 18.37, 14.88。

表1 堿的優化篩選Table 1 Optimal alkali of the reaction conditiona

aL-氨基丙醇0.1 mol,氯乙酰氯0.1 mol,堿0.1 mol。

2 結果與討論

2.1 合成

(1) 4的合成

4的合成過程中需脫去兩分子HCl，由于脂肪鏈上的羥基堿性很弱，故該反應對堿性催化條件要求較高，考察了堿對4合成的影響(表1)。由表1可以看出，以NaH和KH為堿性催化劑，對該環合反應均有很好的效果，收率分別為78%和82%，但KH價格昂貴，且使用危險；用CH3OK也能夠達到較好的收率(75%)；本反應選用NaH作為堿性催化劑。另外，使用NaH的過程中會有氫氣產生，因此該反應需要在低溫下進行，且NaH含有大量煤油，對后處理有一定影響，若便于后處理，可以選用CH3OK為堿性催化劑。

(2) 5的合成

研究了還原劑LAH用量對5收率的影響(表2)。由表2可以看出，LAH還原相同物質的量的5時，增加LAH用量能夠提高5的收率，當LAH用量≥2.5 eq.時，5的收率基本上保持不變。因此，最佳用量為2.5 eq.。

表2 LAH的用量對5收率的影響Table 2 Effect of the amount of LAH on yield of 5

(3) 1的合成

考察了縮合劑對1合成的影響(表3)。由表3可見，使用DIEA為堿與不同的縮合劑搭配催化反應，產品收率普遍高于使用三乙胺為堿，其中HOBT與DIEA復合催化收率最高(86%)。

表3 縮合劑的優化篩選Table 3 Optimal condensation agent of the reaction conditiona

a5 0.1 mol, 4-溴-2-甲基苯甲酸0.12 mol,縮合劑0.12 mol, Et3N or DIEA 0.2 mol。

3 結論

本文以(S)-2-氨基丙醇和氯乙酰氯為起始原料，合成了一種新型JAK/STAT抑制劑的重要中間體(S)-(4-溴2-甲基苯基)(3-甲基嗎啉)-甲酮。該路線具有反應操作簡單，反應收率高，重復性好等優點，具有良好的工業化應用前景。

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《華西藥學雜志》2017年征訂征稿啟事

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《華西藥學雜志》編輯部

Synthesis of (S)-(4-bromo-2-Methylphenyl)(3-Methylmor pholino) Methanone

ZHANG Guang-hui

(College of Pharmacy, Shaanxi University of Traditional Chinese Medicine, Xianyang 712046, China)

(S)-5-methylmorpholin-3-one(4) was obtained by the reaction of acylation and cyclization, using (S)-amino-1-propanol and chloroacetyl chloride as the starting materials. (S)-3-methylmorpholine(5) was synthesized by reduction of 4. (S)-(4-bromo-2-methylphenyl)(3-methylmorpholino)methanone was synthesized by condensation reaction of 5 with (S)-3-methylmorpholine and 4-bromo-2-methylbenzoic acid, the total yield was 57%. The structure was confirmed by1H NMR and13C NMR.

(S)-amino-1-propanol; chloroacetyl chloride; (S)-(4-bromo-2-methylphenyl)(3-methylmorpholino)methanone； drug synthesis

2016-11-22；

2017-04-01

陜西中醫藥大學青年基金資助項目(2015QN22)

張光輝(1978-)，男，漢族，陜西咸陽人，講師，主要從事天然藥物結構修飾的研究。 E-mail: 1038109280@qq.com

O626

A

10.15952/j.cnki.cjsc.1005-1511.2017.06.16293