新型異戊烯并環黃酮化合物的合成

田民義, 陸 毅, 林 冰, 郭豐敏, 俸婷婷, 劉雄利， 周 英

(貴州大學 貴州省藥食同源植物資源開發工程技術研究中心，貴州 貴陽 550025)

·研究簡報·

新型異戊烯并環黃酮化合物的合成

田民義, 陸 毅, 林 冰*, 郭豐敏, 俸婷婷, 劉雄利， 周 英

(貴州大學 貴州省藥食同源植物資源開發工程技術研究中心，貴州 貴陽 550025)

以間苯三酚和3,3-二甲基烯丙酸為起始原料，通過芐基保護、甲基化、脫保護基、Clemmenson還原、乙酰化、Fries重排、Baker-Venkataraman重排和成環等10步反應, 以18.2%的總收率合成了1個新型異戊烯并環黃酮化合物BE-1C，其結構經1H NMR,13C NMR和HR-MS(ESI-TOF)表征。

間苯三酚; 黃酮; Fries重排; Baker-Venkataraman重排; 合成

黃酮類化合物廣泛存在于許多藥用植物中，大多具有抗腫瘤、抗心血管疾病、抗病毒、抗炎和抗氧化等多種生理活性[1-3]。例如，桑白皮活性成分Morusin和Morusignin L具有很好的抗HIV活性[3]及顯著的抗腫瘤活性[4-8]。

為了滿足生物活性和新藥研究開發的需要，根據藥物設計原理, 我們設計并合成了1個未見文獻報道的新型異戊烯并環黃酮化合物BE-1C。以間苯三酚和3,3-二甲基烯丙酸為起始原料，通過芐基保護、甲基化、脫保護基、Clemmenson還原、乙酰化、Fries重排、Baker-Venkataraman重排和成環等10步反應，制得化合物BE-1C，其結構經1H NMR,13C NMR和HR-MS(ESI-TOF)表征。

Scheme 1

1 實驗部分

1.1 儀器與試劑

WRS-1B型數字熔點儀；Bruker-400 MHz型核磁共振儀(CDCl3為溶劑，TMS為內標); MicroTMQ-TOF型高分辨質譜儀。

所用試劑如無特殊說明均為分析純,無水溶劑均按標準程序處理。

1.2 合成

(1) 中間體ZHY-1的合成

在反應瓶中加入間苯三酚6.3 g(50 mmol)， 3,3-二甲基丙烯酸5.0 g(50 mmol)和三氟化硼乙醚20 mL，于70 ℃反應2.5 h。冷卻至室溫，加水稀釋，加10%NaOH溶液調pH至12，用乙酸乙酯(3×100 mL)萃取，水相用10%鹽酸調pH至5，攪拌(產生大量沉淀)，過濾，濾餅用去離子水洗至中性，干燥得橙紅色固體ZHY-1 8.96 g，產率87%；1H NMRδ: 12.15(s, 1H), 9.63(br s, 1H), 5.89(s, 2H), 2.75(s, 2H), 1.45(s, 6H); HR-MS(ESI-TOF)m/z: Calcd for C11H12O4Na{[M+Na]+} 231.063 3, found 231.063 1。

(2) 中間體ZHY-2的合成

在反應瓶中加入ZHY-1 1.66 g(8.0 mmol)，溴化芐1 mL(8.0 mmol)，無水K2CO32.21 g(16.0 mmol)和無水丙酮20 mL，回流反應2 h。冷卻至室溫，過濾，減壓蒸除溶劑，殘渣用90%乙醇重結晶得無色針狀晶體ZHY-2 2.03 g，產率85%；1H NMRδ: 12.00(s, 1H), 7.42(s, 2H), 7.24(s, 3H), 6.07(s, 1H), 6.03(s, 1H), 5.04(s, 2H), 2.68(s, 2H), 1.46(s, 6H); HR-MS(ESI-TOF)m/z: Calcd for C18H18O4Na{[M+Na]+} 321.110 3， found 321.110 7。

(3) 中間體ZHY-3的合成

在反應瓶中加入ZHY-2 19.17 g(64.3 mmol)，無水K2CO388.62 g(642.6 mmol)和無水丙酮200 mL，快速加入碘甲烷20 mL，氬氣保護，于室溫避光反應48 h。過濾，濾液減壓蒸除溶劑，殘余物經硅膠柱層析(流動相：A=石油醚 ∶乙酸乙酯=25 ∶1,V/V)純化得無色顆粒狀晶體ZHY-3 18.26 g，產率91%；1H NMRδ: 7.51(d,J=7.2 Hz, 2H), 7.40～7.45(m, 3H), 6.21(d,J=2.3 Hz, 1H), 6.15(d,J=2.5 Hz, 1H), 5.15(s, 2H), 3.75(s, 3H), 2.56(s, 2H), 1.36(s, 6H); HR-MS(ESI-TOF)m/z: Calcd for C19H20O4Na{[M+Na]+} 335.125 9， found 335.125 9。

(4) 中間體ZHY-4的合成

在反應瓶中加入ZHY-3 3.12 g(10 mmol)，10% 鈀碳0.30 g(1 mmol)和乙酸75 mL，在氫氣氣氛中于室溫反應2.5 h。過濾，濾液加水75 mL，依次用飽和NaHCO3溶液調至中性，用乙酸乙酯(3×100 mL)萃取，萃取液減壓蒸除溶劑，殘渣用95%乙醇重結晶得無色針狀晶體ZHY-4 1.95 g，產率88%；1H NMRδ: 9.24(s, 1H), 6.06(d,J=2.5 Hz, 1H), 5.97(d,J=2.3 Hz, 1H), 3.74(s, 3H), 2.55(s, 2H), 1.36(s, 6H); HR-MS(ESI-TOF)m/z: Calcd for C12H14O4Na{[M+Na]+} 245.079 0， found 245.079 0。

(5) 中間體ZHY-5的合成

在反應瓶中加入ZHY-4 1.11 g(5 mmol)，鋅粉3.20 g(50 mmol)和甲醇10 mL，緩慢滴加濃鹽酸10 mL，滴畢，氬氣保護，于室溫反應2.5 h。過濾，濾液依次用飽和NaCl溶液稀釋，乙酸乙酯(3×100 mL)萃取，有機相用無水硫酸鎂干燥，減壓蒸除溶劑，殘余物經硅膠柱層析(A=8/1,V/V)純化得淡黃色粉末ZHY-5 0.81 g，產率78%；1H NMRδ: 8.19(s, 1H), 6.01(d,J=2.4 Hz, 1H), 5.86(d,J=2.4 Hz, 1H), 3.72(s, 3H), 2.48～2.51(m, 2H), 1.70～1.72(m, 2H), 1.26(s, 6H); HR-MS(ESI-TOF)m/z: Calcd for C12H16O3Na{[M+Na]+} 231.099 7， found 231.099 8。

(6) 中間體ZHY-6的合成

在圓底燒瓶中加入ZHY-5 2.08 g(10 mmol)，二氯甲烷20 mL和吡啶1 mL,滴加乙酰氯0.85 mL(12 mmol)，滴畢，于室溫反應1 h。加水20 mL和5%鹽酸10 mL，用二氯甲烷(2×75 mL)萃取，合并有機相，用飽和NaCl溶液50 mL反萃，經無水硫酸鎂干燥，減壓蒸除溶劑，殘余物經硅膠柱層析[洗脫劑：A=20 ∶1]純化得白色粉末固體ZHY-6 2.25 g，產率90%;1H NMRδ: 1.34(s, 6H), 1.72～1.75(m, 2H), 2.25(s, 3H), 2.59(m, 2H), 3.76(s, 3H), 6.15(s, 1H), 6.19(s, 1H); HR-MS(ESI-TOF)m/z: Calcd for C14H18O4Na{[M+Na]+} 273.110 3， found 273.110 7。

(7) 中間體ZHY-7的合成

在圓底燒瓶中加入ZHY-6 1.00 g(4 mmol)，二氯甲烷10 mL和無水三氯化鋁1.16 g(8.8 mmol)，于室溫反應4 h(TLC跟蹤)。加水15 mL淬滅反應，用二氯甲烷(2×100 mL)萃取，合并有機相，用飽和NaCl溶液(50 mL)反萃，用無水硫酸鎂干燥，減壓蒸除溶劑，殘余物經硅膠柱層析(洗脫劑：A=1 ∶25)純化得黃色粉末固體ZHY-7 0.87 g，產率87%；1H NMRδ: 1.35(s, 6H), 1.72～1.75(m, 2H), 2.51～2.54(m, 2H), 2.61(s, 3H), 3.84(s, 3H), 5.97(s, 1H), 13.6(s, 1H); HR-MS(ESI-TOF)m/z: Calcd for C14H18O4Na{[M+Na]+} 273.110 3， found 273.110 7。

(8)中間體ZHY-8的合成

在圓底燒瓶中加入ZHY-7 1.00 g(4 mmol)，4-甲氧基苯甲酰氯0.70 g(4.4 mmol), KOH 1.79 g(32 mmol)和吡啶15 mL，于室溫反應5 h(TLC跟蹤)。加入5%鹽酸200 mL,用乙酸乙酯(2×100 mL)萃取，合并有機相，用飽和NaCl溶液50 mL反萃，無水硫酸鎂干燥，減壓蒸除溶劑，殘余物經硅膠柱層析(洗脫劑A=1 ∶15)純化得黃色粉末固體ZHY-8 1.15 g，產率75%;1H NMRδ(酮式+烯醇式): 1.04(s, 6H, 酮式), 1.47(s, 3H, 烯醇式), 1.63～1.81(m, 3H, 酮式+烯醇式), 2.45～2.56(m, 3H, 酮式+烯醇式), 3.84～3.85(m, 9H, 酮式+烯醇式), 4.63(s, 2H, 酮式), 6.06～6.07(m, 1.5H, 酮式+烯醇式), 6.94～6.98(m, 3H, 酮式+烯醇式), 7.45(s, 0.5H, 烯醇式), 7.86～7.87(m, 1H, 烯醇式), 7.94～7.95(m, 2H, 酮式), 13.37(s, 0.5H, 烯醇式), 13.76(s, 1H, 酮式), 15.79(s, 0.5H, 烯醇式); HR-MS(ESI-TOF)m/z: Calcd for C22H24O6Na{[M+Na]+} 407.147 1， found 407.147 3。

(9) BE-1C的合成

在圓底燒瓶中加入ZHY-8 0.19 g(0.5 mmol)和無水THF 5 mL，冷卻至-78 ℃，加入二異丙基氨基鋰(LDA) 3 mL(5 mmol, 10 eq.)，反應1 h；升溫至-20 ℃反應4 h；然后降至-78 ℃，加入烯丙基溴0.52 mL(6 mmol, 12 eq.)，于-78 ℃反應8 h。加入稀鹽酸2 mL淬滅反應，加入適量蒸餾水，用乙酸乙酯(2×75 mL)萃取，合并有機相，用飽和NaCl溶液20 mL反萃，無水硫酸鎂干燥，減壓蒸除溶劑得棕黃色油狀液體ZHY-9，不經純化，直接用冰醋酸5 mL溶解，加入濃硫酸30 μL，于室溫反應45 min，加水10 mL，用乙酸乙酯(2×75 mL)萃取，合并有機相，用飽和NaCl溶液30 mL反萃，無水硫酸鎂干燥，減壓蒸除溶劑，殘余物經硅膠柱層析(洗脫劑:A=1 ∶5)純化得棕色油狀液體BE-1C 145 mg，產率67%；1H NMRδ: 1.43(s, 6H), 1.47(s, 3H), 1.58(s, 3H), 1.80～1.83(m, 2H), 2.62～2.65(m, 2H), 2.95～2.99(m, 2H), 3.89(s, 3H), 3.91(s, 3H), 6.51(s, 1H), 6.95～6.99(m, 2H), 7.82～7.84(m, 2H);13C NMRδ: 17.1, 17.4, 24.6, 25.4, 26.5, 31.3, 55.3, 55.9, 90.3, 106.9, 114.4, 122.7, 123.9, 127.7, 128.9, 130.7, 131.5, 154.7, 158.1, 161.8, 162.2, 177.5; HR-MS(ESI-TOF)m/z: Calcd for C27H30O5Na{[M+Na]+} 457.199 1， found 457.198 7。

2 結果與討論

2.1 合成

在合成ZHY-3的過程中，由于ZHY-2中羥基形成了分子內氫鍵，降低了反應活性，我們采用甲基化較強的試劑—碘甲烷，并延長反應時間，產率高達91%。

合成ZHY-8的過程中，在KOH和吡啶作用下，于室溫下采用“一鍋法”完成了Baker-Venkataraman重排，一步合成了目標化合物。

本文以間苯三酚和3,3-二甲基烯丙酸為起始原料，通過芐基保護、甲基化、脫保護基、Clemmenson還原、乙酰化、Fries重排、Baker-Venkataraman重排和成環等10步反應,以18.2%的總收率合成了1個未見文獻報道的新型異戊烯并環黃酮化合物BE-1C。

[1] 吳立軍. 天然藥物化學[M].北京:人民衛生出版社,2008.

[2] 彭芳,陳植和. 黃酮類化合物的生物活性[J].國外醫藥-植物藥分冊,1998,13(5):207-209.

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告 作 者

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《合成化學》編輯部

Synthesis of A Novel Isopentenyl Six-membered Fused Flavonoid

TIAN Min-yi, LU Yi, LIN Bing*, GUO Feng-min,FENG Ting-ting, LIU Xiong-li, ZHOU Ying*

(Guizhou Medicine Edicine Edible Plant Resources Research and Developmant Center,Guizhou University, Guiyang 550025, China)

One novel isopentenyl six-membered fused flavonoid(BE-1C) was synthesized with 18.2% total yieldviabenzyl protection, methylation, Clemmenson reduction, acylation, Fries rearrangement, Baker-Venkataraman rearrangement and cyclization reaction etc. usingm-trihydroxybenzene and 3,3-propionic acid as the starting materials. The structure was characterized by1H NMR,13C NMR and HR-MS(ESI-TOF).

m-trihydroxybenzene; flavonoid; Fries rearrangement; Baker-Venkataraman rearrangement; synthesis

2017-03-20

國家自然科學基金地區基金資助項目(81560563, 81603390)； 貴州省教學改革創新項目(SJJG201423)； 貴州省國際科技合作計劃項目(黔科合外G字[2013]7009號)

田民義(1987-)，男，漢族，山東濟寧人，講師，主要從事天然活性物質的全合成及結構修飾的研究。 E-mail: 476936198@qq.com

林冰，副教授，碩士生導師, E-mail: nlin@gzu.edu.cn

O626.13; O623.7

A

10.15952/j.cnki.cjsc.1005-1511.2017.06.17060