常見遺傳性大腸癌的外科治療

阿地力·克然木 劉方奇 徐燁

常見遺傳性大腸癌的外科治療

阿地力·克然木 劉方奇 徐燁

大腸癌在我國的發病率和死亡率均呈逐年上升趨勢，其中5～6%為遺傳性大腸癌［1］。遺傳性大腸癌具有遺傳性、家族聚集性、高發性、多發性和腫瘤發生的多器官性等特點，對人類的生存構成極大的威脅。家族中突變基因攜帶者患相關腫瘤風險顯著高于普通人群，早期篩查及干預可降低其患癌風險。本文結合常見遺傳性大腸癌（Lynch綜合征和家族性腺瘤性息肉病）的臨床及遺傳學特征、基因檢測等內容闡述其外科治療，以期為醫務人員治療的選擇提供依據，采取精準的干預及篩查措施，降低患者患癌風險。

結直腸腫瘤； 外科手術； 遺傳性大腸癌； Lynch 綜合征； 家族性腺瘤性息肉??； 精準醫療

遺傳性大腸癌大體分為息肉病性綜合征和非息肉病性綜合征，前者可分為腺瘤性息肉病綜合征和錯構瘤息肉病綜合征兩類。腺瘤性息肉病綜合征包括家族性腺瘤性息肉?。╢amilial adenomatous polyposis，FAP）及其亞型，錯構瘤息肉病綜合征包括遺傳性色素沉著-消化系息肉病綜合征（peutz-jeghers syndrome，PJS）、家族性幼年性結腸息肉病、PTEN錯構瘤腫瘤綜合征（PTEN hamartoma tumor syndrome，PHTS）、遺傳性混合息肉病綜合征（hereditary mixed polyposis syndrome，HMPS）等一系列疾?。?］。后者又分為Lynch綜合征（Lynch syndrome，LS）［3］和家族性癌癥綜合征。Lynch 綜合征（3～5%）和家族性腺瘤性息肉?。╢amilial adenomatous polyposis，FAP）（0～1%）是最常見的遺傳性大腸癌。由于遺傳病因特殊、臨床病理特點突出，遺傳性大腸癌是目前臨床腫瘤學研究的熱點。本文著重介紹FAP和Lynch綜合征的外科處理以及當前精準醫療時代的背景下如何結合基因突變檢查結果為患者提供更為精準的外科治療。

一、 家族性腺瘤性息肉?。‵AP）

（一）FAP的發病原因及臨床表型

FAP是APC基因突變引起的常染色體顯性遺傳病［4］，約占大腸癌的1%［5-6］。FAP由APC基因突變造成，該基因位于常染色體5p 22.2。超過80%的FAP患者可檢測到APC基因突變［5-7］。典型的FAP的定義為：以遍布整個大腸、數目超過100個以上的腺瘤性息肉和微腺瘤為臨床表現的常染色體顯性遺傳綜合征。患者十幾歲時開始出現腺瘤，如不治療，至40歲時100%的患者會轉變為結直腸癌［8］。依據遺傳病因和臨床表型的不同［9］，FAP又可分為經典型家族性腺瘤性息肉?。╟lassical FAP，CFAP）、衰減型家族性腺瘤性息肉病（attenuated FAP，AFAP）（CFAP和AFAP臨床特征的區別見表1）、MYH相關性息肉?。∕YH-associated polyposis，MAP）、Gardner綜合征（Gardner syndrome，GS）、Turcot綜合征（Turcot syndrome，TS）等亞型［2］。

（二）FAP的外科治療

1.FAP術式

各種FAP臨床亞型的共同特征就是結直腸腺瘤性息肉，由于其惡變率高，因此目前臨床上對于FAP的結直腸腺瘤性息肉仍主采取外科手術治療。FAP的手術方式大致有三類［2，13-14］：全結腸切除聯合回腸末端造瘺術（total proctocolectomy and permanent ileostomy，TPC）、全結直腸切除聯合回腸儲袋肛管吻合術（ileal pouch-anal anastomosis，IPAA）和全結腸切除聯合回腸直腸吻合術（total colectomy and ileorectal anastomosis，IRA）。三種術式的優缺點對比如表2所示。對于TPC來講，這是最有希望治愈FAP的外科術式，是傳統的經典手術，以前被認為該術式徹底性最佳，無直腸病變復發和癌變之慮，但此術式帶來的并發癥多，永久造瘺帶來諸多不便，加以盆腔內解剖易損傷神經而影響性功能和生育功能，對年輕人實屬不宜。因此，它通常被保留作為局部晚期直腸癌或者失去肛門括約肌功能的患者的選擇，但目前此方法已較少使用，故目前主要采用的術式是IPAA和IRA。對于IRA來講，手術時保留7～10 cm直腸，全切其余結直腸，行回腸直腸吻合。本方法手術損傷小、保留了排便、排尿和性功能，并發癥低。但殘留的直腸仍有癌變危險，須定期隨診，對發現的息肉及時進行電灼或手術切除。此術式適用于青少年患者或高齡患者、腸道息肉少的患者。對于IPAA來講，本手術可保留肛門，肛門功能尚可，排便功能相對較好，但手術復雜，并發癥較多，影響患者性功能和生育功能。隨著手術技術的改進，吻合器械的使用，降低了并發癥，使IPAA手術變得簡單安全，已成為治療FAP越來越普遍的方法。

表2 FAP各種術式的優缺點對比

2.FAP外科治療的選擇

對于FAP患者是否手術，何時手術以及手術方式的選擇需要考量發病年齡、纖維瘤病、直腸腺瘤數目、患者意愿、生育愿望等多種因素。

國外一項［15］26個FAP登記中心合作的研究約6 600個FAP患者發現僅14例患者發生癌變的年齡小于20歲，約占0.2%，其中：1例患者9歲，其他癌變均發生在17～19歲，且這些患者腺瘤負荷大或者有癥狀。該研究提示青少年FAP發生癌變的可能性低。而另外一項研究［16］統計多中心共1 073大腸癌患者提示11～15歲的大腸癌患者只有2例（占0.2%），16～20歲的有15例（占1.3%），這也提示小于20歲患者癌變率低。由此得知，對于青少年FAP患者的治療除非腺瘤負荷大或者有明顯的臨床癥狀，否則可以選擇腸鏡監測，使用西樂葆等選擇性環氧化酶-2抑制劑控制和減少息肉負荷，延遲外科治療。

纖維瘤病是FAP患者除了結直腸癌之外主要的死亡原因。芬蘭一項回顧性研究［17］202名FAP患者發現患纖維瘤病的一組之前接受腸切除年齡（28.6歲）比沒有患纖維瘤病的一組（34.5歲）要早（P＜0.05），得出對FAP患者較早行預防性腸切除可能增加FAP患者患纖維瘤病的風險。為了驗證這一點，Durno等［18］回顧性分析930名FAP患者發現121名患者（14%）出現纖維瘤病，女性比男性更容易得纖維瘤?。ǚ謩e為17%和13%，P＜0.03），女性患者中18歲之前接受腸切除的患者患纖維瘤病的風險比18歲之后接受手術高2倍（P＜0.01），而男性患者卻沒有明顯變化。18歲之前接受腸切除的女性患者患纖維瘤病的風險比較晚行手術的男性高2.5倍，指出女性FAP患者比男性患者更易患纖維瘤病，女性較早行腸切除明顯增加患纖維瘤病的風險。因此對于女性FAP無腺瘤癌變者應適當延遲手術以降低纖維瘤病的風險，對于小于18歲的女性FAP無腺瘤癌變者則可推遲至18歲之后再選擇手術治療。

術前直腸腺瘤數目被認為是FAP患者選擇何種術式的因素之一，Church等［19］為了研究術前直腸鏡對FAP嚴重性評估的可靠程度以及患者行IRA術后的預后效果，回顧性分析213名FAP患者，得出如表3的結果，指出術前直腸鏡檢測腺瘤數目是術前評估FAP患者嚴重性程度及預后的有效手段。因此，術前對于直腸腺瘤數目小于20枚的FAP患者適宜選擇IRA，而大于20枚的患者可能需要IPAA或者TAC，以便降低二次直腸切除的風險。

表3 直腸腺瘤數與IRA術后直腸癌變率［19］

為了研究IRA和IPAA對FAP患者生育功能的影響，Olsen等［20］回顧性分析162例FAP女性患者，將其分為未行手術者、行IRA手術者、行IPAA手術者三組，比較手術前后懷孕時間間隔，發現前兩組相比生育能力無差別，一組、三組對比患者生育能力下降50%。而另外幾個回顧性研究［21-23］提示接受IPAA術式的男性患者的射精障礙率和陽痿率分別達16%和25%，明顯高于IRA患者的出現的生育功能障礙（3%和1%）。IPAA會影響FAP患者的生育功能，因此對于育齡期或者有生育愿望的患者選擇外科治療方式時一定要考慮IPAA手術對生育功能的影響，當直腸腺瘤數目小于20枚時可以選擇影響較小的IRA術式。

二、 Lynch 綜合征

（一）Lynch 綜合征的臨床特點

Lynch 綜合征是一種常染色體顯性遺傳病是與DNA錯配修復基因（mismatch repair，MMR）突變有關，可累及多個臟器的遺傳性癌癥綜合征。50～80%的Lynch 綜合征患者會發生結直腸癌，約占結直腸癌的5～10%［24］。Lynch綜合征有以下特點：發病年齡早（中位年齡約44歲，較散發性結直腸癌提前約20年）；近側大腸癌多見（約70%位于脾曲近側）；同時或異時多原發大腸癌發生率高（結腸不全切除后10年內約40%再發）；結直腸外惡性腫瘤發生率高（包括子宮內膜癌、卵巢癌、胃癌、小腸癌及泌尿系統癌等）。

（二）Lynch綜合征的外科處理

在臨床上遇到的Lynch綜合征患者分為4種［25］：（1）已經確診的Lynch綜合征患者；（2）行大腸癌手術，術后確診為Lynch綜合征；（3）行婦科或其他器官相關癌癥手術后確診為Lynch綜合征；（4）基因檢測發現MMR突變攜帶者。

對術前已經確診的Lynch綜合征患者，應行預防性結腸次全切除或全結直腸切除，也有專家認為行患病區域的標準根治術，即腸段切除。對于打算行預防性結腸次全切除或全結直腸切除的患者，如腫瘤位于結腸，則行IRA，術后終身對直腸行腫瘤篩查；如在直腸則行IPAA。Haanstra等［26］的臨床研究得出排便功能上次全切除術后比在部分腸段切除更差，但在Lynch綜合征的兩種類型（腸段切除和全結腸切除）的手術后，生活質量沒有差異。而Kalady等［27］回顧性研究296例符合Amsterdam標準的患者發現253例腸段切除的患者中74例（33%）檢測到異時多原發腺瘤，其中高危腺瘤48例（22%），55位患者（25%）發生異時多原發癌（平均間隔時間5.7年）。相比之下，接受IRA的43例患者中有4例（11%）發生異時多原發腺瘤，3例（8%）發生異時多原發癌（平均間隔時間18年）。接受腸段切除的患者具有高的異時性高風險腺瘤和癌的發生率。Cirillo等［28］的回顧性研究發現異時性結直腸癌患者的死亡風險增加了6倍且異時性癌的分期比原發腫瘤晚，直腸癌的一級家族史與直腸癌的風險增加有關。因此，對于任何手術選擇，內窺鏡監測是必要的，臨床醫生與患者討論術式的選擇時，應該強調兩種外科手術的所有優點和缺點，包括生活質量和功能結果［26］。對于術后確診的Lynch綜合征患者，要定期進行結腸鏡檢查，發現有腺瘤癌變傾向時及早進行根治性手術，防止癌變發生。對于MMR突變攜帶者，應進行嚴密的監測。

三、精準醫療時代遺傳性大腸癌的治療

精準醫療因其精準性和便捷性開啟了醫學新時代，基因測序可以我們找出癌癥的突變基因，從而幫助我們早期篩查及干預，降低家族中突變基因攜帶者患癌風險。

（一）FAP的基因型、表型與治療的關系

FAP由APC基因突變造成，而臨床表型與APC基因突變位點相關［2，29-30］：密碼子169～1 393 之間突變表現為CFAP；在此區域5’端（密碼子1 157）或3’端（密碼子1 595～2 843）突變表現為AFAP，結直腸息肉數目通常少于100枚，AFAP患者發病年齡一般在30～50歲，癌變率為69%；密碼子1 250～1 464 之間突變的表現為嚴重型CFAP，結直腸息肉最多數量可達幾千枚，一般在20歲之前發病，癌變率為100%，對于該區域突變的患者青少年期開始應檢測和及時診斷，及時選擇外科治療；密碼子463～1 444 之間突變常伴發視網膜病變；密碼子1 445～1 578 之間突變與伴發硬纖維瘤、骨瘤、表皮囊腫有關，根據之前所述，纖維瘤病是FAP患者第二死亡原因，對于該區域突變的患者一定要權衡手術時間的選擇，降低纖維瘤的風險；位于密碼子279～1 309之間突變者與十二指腸腺瘤相關，對于該區域突變的患者需定期胃鏡監測十二指腸。FAP基因型與IRA術后直腸二次手術也有關系，國外報道［31］一項多個國家息肉登記中心研究475例行TAC/IRA手術的且基因型已知患者，根據臨床表型分為衰減型，中間型和嚴重型，結果發現IRA術后二次手術的累積風險度分別為10%，39%和61%（P＜0.05），初次全結腸切除術后直腸癌變率的累積風險分別為3.7%，9.3%和8.3%組（P≤0.05），故對于中間型和嚴重型患者預防性手術時IPAA或者TPC術式可能會降低二次手術風險。結直腸癌和纖維瘤病是FAP患者死亡的主要原因，而對FAP行基因篩查和診斷可能幫助醫務人員監測和診斷FAP患者，并且選擇正確的外科治療，降低患者患癌風險。

（二）Lynch綜合征的基因型、表型與治療的關系

Lynch綜合征同時或異時性發生腸內外腫瘤的風險度高，包括子宮內膜癌、卵巢癌、胃癌等一系列相關腫瘤。隨著基因檢測的普及和深入，Lynch綜合征的致病基因MMR逐漸被闡明，目前國際上報道的主要有MLH1，MSH2，MSH6，PMS2以及EPCAM共5個，不同的基因突變型其臨床表型亦不同［2，33-34］（見表5）。MLH1突變者主要以結直腸腫瘤為主，因此對于結直腸有癥狀的患者要行相應的外科治療，對于沒有癥狀的患者要腸鏡定期監測。MLH1突變者腸外腫瘤的發生率少于MSH2，MSH2突變者更易出現腸外腫瘤，故需定期監測胃腸道、子宮等常見腸外腫瘤發生部位；MSH2/MSH6突變女性患者子宮內膜癌的患病風險高，故對于年齡在30～35歲的女性患者應每年或者每兩年進行一次子宮內膜活檢。并且對于已完成生育的年齡大于35歲的患者可行預防性的子宮及雙側輸卵管、卵巢切除［35］?；驒z測和篩查可以幫助醫護人員隨訪監測腸道及腸外惡性腫瘤，適時選擇正確的外科治療手段，降低和預防患者及高危家系的患癌風險。

表4 突變表型與癌變率［32］

表5 不同基因突變型及臨床表型［2，33-34］

目前二代測序應用技術廣泛應用于遺傳性大腸癌基因的檢測，由于該項技術可同時進行上百萬個DNA片段的測序，因此測序成本和時間都大大減少，解決了以往診斷和篩查工作中遇到諸多難題，帶來了極大的方便。二代測序已經開始運用于遺傳性大腸癌高危家系相關基因的檢測中，隨著深入研究，一些未知的遺傳相關基因也開始被發現和研究。盡管二代測序擁有高通量、高靈敏度、自動化程度高等突出優勢，但與一代測序相比，對于序列已知的單基因的突變檢測，工作量仍較大，費用偏高。基于我國國情，二代測序工作尚處于起步階段，很多醫院由于缺少相關專業人員、物力等制約著二代測序的推廣和腫瘤篩查工作，更為重要的是二代測序測出來的很多遺傳基因目前我們無法確定是否為有意義的變異，如何解讀這些數據還需多學科團隊共同努力。相信隨著社會的發展，專業人員及多學科團隊的完善，能夠制定屬于我國國情的遺傳性大腸癌的腫瘤篩查標準，基因檢測流程和監測隨訪治療規范。

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The surgical treatment of common hereditary colorectal cancer

Adili Keranmu, Liu Fangqi, Xu Ye.Department of Colorectal Surgery, Fudan University Shanghai Cancer Center & Department of Oncology, Shanghai Medical College, Fudan University, Shanghai 200032, China

Xu Ye, Emai: xuye021@163.com

The incidence and mortality of colorectal cancer in China are increasing year by year, of which 5% to 6% of are hereditary colorectal cancer. Hereditary colorectal cancer has the characteristics of hereditary, familial aggregation, high incidence, multiple incidence and multiple organ tumors and so on, which threaten our life and lead to death. Family of mutation carriers are at signif i cantly greater risk of developing colorectal cancer than the general population. Early screening and intervention can reduce the risk of cancer. Here we summarize the clinical and genetic characteristics of hereditary colorectal cancer syndrome (Lynch Syndrome and Familial Adenomatous Polyposis), and overview the surgical treatment, genetic testing and screening so as to provide the basis for surgeons choosing the medical methods to take accurate intervention and screening measures and reduce the risk of cancer.

Colorectal neoplasms; Surgical procedures, operative; Hereditary colorectal cancer; Lynch syndrome; Familial adenomatous polyposis; Precision medicine

2016-09-13）

（本文編輯：楊明）

10.3877/cma.j.issn.2095-3224.2017.03.015

國家自然科學基金面上項目(No.81472620)；上海市衛生系統重要疾病聯合公關項目（重大項目）（No.2014ZYJB0101）；上海市“科技創新行動計劃”實驗動物研究領域科技支撐項目（No.13140902100）

200032 上海，復旦大學附屬腫瘤醫院大腸外科；復旦大學上海醫學院腫瘤學系

徐燁，Email：xuye021@163.com

阿地力·克然木, 劉方奇, 徐燁.常見遺傳性大腸癌的外科治療[J/CD].中華結直腸疾病電子雜志, 2017, 6(3): 243-248.