結直腸外科術后疲勞綜合征防治對策

余震 姬彥彬

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結直腸外科術后疲勞綜合征防治對策

余震 姬彥彬

余震 同濟大學教授，博士生導師，同濟大學附屬第十人民醫院教學辦主任，主任醫師，同濟大學附屬第十人民醫院崇明分院院長。長期從事胃腸外科和臨床營養工作，長期致力于圍手術期病理生理學、術后康復的基礎與臨床研究。現擔任中華醫學會外科學分會營養支持學組委員；中國臨床腫瘤學會（CSCO）腫瘤營養治療專家委員會委員；上海市醫學會腸外與腸內營養專科分會第二屆委員會委員等學術職務。

隨著人口的老齡化，生活方式以及環境的改變，結直腸惡性腫瘤發病率越來越高。術后疲勞綜合征影響結直腸惡性腫瘤手術后患者的康復，導致勞動能力下降，造成巨大的社會經濟損失。本文將回顧術后疲勞的評估方法及病因，總結結直腸癌手術術后疲勞綜合征的防治進展。

結直腸腫瘤； 外科手術； 術后疲勞綜合癥； 術后康復

結直腸癌是常見的惡性腫瘤，在2015年，全球結直腸癌在男性和女性的發病率分別位于全部惡性腫瘤的第3位和第2位，病死率也高達第4位。人口老齡化、遺傳、生活方式（如喝酒、吸煙、飲食等）以及環境的改變，導致結直腸惡性腫瘤的高發病率。據一項流行病學顯示，在我國2015年約有37.63萬人確診為結直腸癌病人，并且約19.1萬人因患結直腸癌而死亡［1-2］。目前，手術切除仍然是根治結直腸癌的唯一方法［3］。然而，結直腸手術后有20～30%的患者會發生術后并發癥［4］，因此，有效地預防術后并發癥，對于促進患者術后康復，減少醫療支出，具有重要的意義。

術后疲勞綜合癥（postoperative fatigue syndrome，POFS），是外科術后常見且主要的并發癥之一，在腹部大手術后更為常見。術后疲勞主要表現為患者術后出現的不同程度的肌肉無力、睡眠時間延長、注意力渙散、行為與思維缺乏主動性或反復發作的疲勞和軀體疼痛、失眠、情緒抑郁和免疫功能異常等一組臨床癥狀。POFS直接延長患者康復時間，降低生活質量，使醫療護理費用增加，勞動能力減弱。在非復雜性的腹部外科手術后，患者平均有6個星期不能正常工作，而在一些腹部外科大手術后，這一影響則更為嚴重［5-9］。

20世紀90年代丹麥外科醫生Kehlet率先提出加速康復外科（enhanced recovery after surgery，ERAS）理念［10］。大量研究已經表明，ERAS可加快患者術后康復，減少并發癥，減輕醫療支出［11］。有部分研究表明，實施ERAS項目能有效減少早期術后疲勞，加快患者術后康復［12］，但也有學者認為ERAS并不能明顯改善術后疲勞［13］。術后疲勞是影響患者術后康復的重要因素之一。并且，由于術后疲勞的患者下床活動困難，很大程度上阻礙了ERAS的實施，從而進一步影響了患者術后恢復進程。因此，在ERAS日益推廣的背景下，術后疲勞的防治應該得到更多的關注。本文將對POFS的評估方法、病因以及防治對策的進展作簡要綜述。

一、術后疲勞的評估方法

目前，國際上針對術后疲勞的評估尚無“金標準”，這也一定程度上妨礙了人們對它的認識。相對使用廣泛的評估方法有以下幾種：（1）簡明心境量表（prof i le of mood states，POMS），共有65個條目，每個條目使用不同的形容詞形式的詞語。包括6個分量表：緊張——憂慮，抑郁——沮喪，憤怒——敵意，疲乏——遲鈍，迷惑——混亂，精力——活力。雖然該量表可以較為準確的反應出被測者的情緒狀態，但問卷條目多，不宜用于教育水平偏低的患者。也有學者認為，該量表并不能有效的反映術前術后患者的疲勞程度；（2）圍手術期疲勞評定量表（identity-consequence fatigue scale，ICFS），在2006年提出，專門用于評估術后疲勞。該量表由28個條目，5個子尺度組成，不僅能區分軀體和精神疲勞，而且能評估疲勞對生活的影響。但該量表過于復雜，在臨床中不易推廣。因此，基于ICFS量表，先后有學者通過臨床驗證，提出了13個條目和10個條目的改良版量表，并重新命名為外科康復量表（surgical recovery scale，SRS）；（3）視覺模擬尺度（visual analogue scales，VAS）量表，該量表的主要缺點是不能區分心理和軀體的疲勞，也不能識別出在生理和心理和習慣方面的不同因素對術后疲勞的影響。但因其能較好的描述患者術后疲勞主觀感受且操作簡單實用而使用廣泛［5，14-15］。筆者團隊在前期臨床研究過程中，根據國內患者的特點改良了VAS量表，可適用于外科大手術患者術后疲勞的評估［6］。

二、術后疲勞的病因及發病機制

術后疲勞是軀體和心理因素改變的集中體現，有著非常復雜的病因，很可能由生理——心理——社會三大因素共同作用的結果［5，16］。

生理因素包括手術損傷程度、麻醉因素、營養狀況、炎癥因子、術后心血管功能下降以及骨骼肌功能下降等。筆者團隊采用前瞻性的隊列研究得出術后疲勞的獨立危險因素，結果表明高齡、NRS2002評分、手術的部位（以胃癌手術最為嚴重）是術后疲勞的獨立危險因素，而腔鏡手術是術后疲勞的保護因素［6］。為深入探究術后疲勞綜合征的發病機制，我們首創術后疲勞動物模型［17］，較好地模擬了臨床上術后疲勞的一系列病理生理特征，并在此基礎上，從外周和中樞兩個方面，對術后疲勞綜合征的發病機制展開了系統的研究。我們最初發現，在外周血中游離色氨酸和游離色氨酸/支鏈氨基酸比值及中樞5-羥色胺（5-HT）水平的波動可能與腹部大手術后疲勞綜合征的發生發展有著重要的聯系［18］。進一步研究發現，術后骨骼肌氧化應激損傷和能量代謝障礙和術后疲勞的發生密切相關［19-20］。在中樞疲勞方面，我們研究發現，早期術后疲勞大鼠的中樞5-HT含量明顯升高，其升高與5-HT限速酶TPH1、TPH2的表達量上調密切相關［21］。我們發現，色氨酸在中樞的代謝產物犬尿喹啉酸（kynurenic acid， KYNA）和喹啉酸，分別具有保護和損害神經的功能，這兩種代謝產物之間的失衡可引起神經細胞的毒性損傷，進而引發術后疲勞綜合征［22］。中樞的炎癥反應和氧化應激反應在術后疲勞綜合征的發生中也起到重要作用［7-8］。此外，術后疲勞綜合征的發生可能也與術后中樞的海馬神經營養因子表達下降有關［23］。

在心理因素方面，目前，有學者認為軀體癥狀和認知——行為理論可以很好解釋心理因素的影響［5，16］。人的行為表現總是反映他們的期望，而術后疲勞反映病人對手術刺激的認知。比如較術后癥狀明顯改善的關節手術和中耳手術而言，腹部外科手術的病人，術后活動減少，攝食受到約束，加之康復存在很大的不確定性，使得病人對自己以后的生活質量并不樂觀，術后疲勞也更加明顯。

社會因素在術后疲勞的發生中也存在著很重要的作用。社會支持水平對患者的術后的活動水平有一定的影響。良好的社會支持與更好的術后情緒狀態相關，而過度的社會支持會延遲患者的下床活動時間，增加疲勞感［16］。

三、術后疲勞綜合征的防治

（一）減少手術創傷

手術創傷和POFS的發生密切相關。疲勞在腹部手術中很常見，然而在麻醉、手術時間與腹部手術相似的中耳手術以及整形外科手術中卻很少發現疲勞，它的可能機制是：手術損傷越大，導致機體“內分泌——代謝”反應越大，進而引起術后疲勞的發生甚至加重［5，24］。

腹腔鏡結直腸癌手術相比傳統手術，具有明顯減輕術后疼痛、縮短傷口愈合時間、加速術后胃腸道功能恢復、對病人自身免疫的影響較小的優勢。因此，腔鏡手術可顯著減輕手術創傷，改善術后疲勞。本團隊前期的臨床研究表明，胃腸道開腹手術與腔鏡手術相比，患者發生術后疲勞的風險約高5倍［6］。

（二）改善營養狀況

目前，營養狀態影響術后疲勞已經得到普遍的共識。術后康復過程中，某些營養指標，如體重、血漿轉鐵蛋白呈現一定的下降趨勢。術后疲勞感越明顯的病人，體重減輕、肱三頭肌皮皺厚度變薄越明顯［25］。本團隊前期的臨床研究表明，術前存在營養風險的患者（NRS 2002評分≥3分）發生術后疲勞的風險是術前無營養風險（NRS 2002評分＜3分）患者的2.89倍［6］。隨著治療技術的不斷發展，臨床營養支持在改善術后疲勞的過程中起到了越來越重要的作用。對于結直腸癌患者，術前應常規開展營養篩查，對于營養不良或具有營養風險患者，給予充分的營養支持以改善營養狀況。術后早期就給予腸內營養支持，對于那些持續超過6天無法通過飲食滿足其60%的基礎需求能量的患者，應予以腸外營養支持［26］。同時已有研究表明，支鏈氨基酸具有抗術后疲勞的作用，可能機制是支鏈氨基酸糾正術后外周血游離色氨酸/支鏈氨基酸比例倒置，減少進入中樞的游離色氨酸，使5-HT的合成減少，改善術后疲勞［27］。

本團隊研究表明，ω-3多不飽和脂肪酸魚油脂肪乳能夠增強胃癌患者術后細胞免疫與體液免疫功能，并改善術后疲勞狀態［9］。我們利用動物實驗進一步探究了魚油改善術后疲勞的機制，發現圍手術期使用魚油能顯著降低大鼠外周血白介素-6（IL-6），IL-1β、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）的水平，并且能明顯升高外周血超氧化物歧化酶（superoxide dismutase，SOD）及谷胱甘肽過氧化物酶（glutathione peroxidase，GSH-PX）活性，這表明魚油能顯著改善大鼠術后的全身炎癥反應，增強抗氧化防御能力，從而改善大鼠術后疲勞［28］。此外，我們在動物實驗中還發現，亮氨酸可改變大鼠術后腦內5-HT的變化，顯著減輕中樞炎性反應，改善大鼠腸道手術后的疲勞程度。然而，亮氨酸對術后疲勞的作用還需要進一步臨床研究的驗證［29］。

（三）激素治療

研究證實，人重組生長激素能明顯減輕心臟和胃腸道手術術后疲勞［30］，這可能與生長激素糾正分解代謝，調節氮平衡有關。但是生長激素的使用存在其價格過高的問題，并且生長激素是否會增加術后腫瘤復發的風險仍存爭議。另外，有研究顯示術前使用糖皮質激素能顯著減少腹水中的細胞因子水平，改善早期術后疲勞，并有助于早期恢復正常活動。但術前使用糖皮質激素是否增加總體并發癥，仍需要大樣本高質量的臨床研究來驗證［31］。

（四）心理干預

手術創傷應激的心理影響多年來已經被證實，手術應激不可避免的使病人感到心理上的威脅，并能表現為術后的疲勞感［32］。給予認知療法的干預，如術前宣教（詳細介紹治療程序以及術后康復每日目標）、術前鼓勵加強患者心肺儲備能力、加強對患者的心理輔導等，以期改善患者心理影響，減少術后疲勞。

（五）中醫藥治療

國內針對術后疲勞的中醫藥治療已有許多報道，治療方法包括中藥、方劑及針灸等［33］。筆者團隊近年來圍繞人參抗術后疲勞展開了系列的基礎和臨床研究。在基礎研究方面，我們發現人參皂苷Rb1（人參的有效成分之一）能顯著改善腹部外科手術后大鼠的術后疲勞綜合征，其具體機制包括：（1）激活PI3K/AKT/Nrf2信號通路減輕骨骼肌減輕氧化應激水平；（2）改善骨骼肌能量代謝；（3）下調P-38和NF-κB/p65信號通路的表達，減輕中樞炎癥反應；（4）下調海馬NMDA受體通路上炎癥反應因子的表達，減輕中樞神經元的受損；（5）減輕中樞氧化應激水平；（6）促進中樞神經營養因子的生成［7，19-20，22-23］。在臨床研究方面，我們針對腹部外科大手術患者，采用術后早期腸內營養聯合參麥注射液治療，結果表明該療法有助于縮短住院時間， 促進肌力的恢復，改善機體的營養狀態，下調炎癥反應水平，減輕術后疲勞程度，加快患者康復［34］。

綜上所述，術后疲勞是生物——心理——社會三大因素共同作用的結果，有著非常復雜的病因，其具體發病機制已被部分闡明。但目前為止，尚未有單一的療法能顯著改善術后疲勞綜合征，因此在臨床上應采取多模式聯合的綜合治療以改善術后疲勞綜合征，包括減少創傷、改善營養、心理治療等。中醫藥治療對術后疲勞綜合征顯示出一定的療效，值得未來進一步的研究。

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Prevention and treatment of postoperative fatigue syndrome after colorectal surgery

Yu Zhen, Ji Yanbin. Department of Gastrointestinal Surgery, Shanghai Tenth People′s Hospital Affiliated to Tongji University, Shanghai 200072, China

Yu Zhen, Email: yuzhen0577@163.com

With the aging of the population and the changes in people′s lifestyle and environment, the incidence of colorectal cancer has been increasing in recent years. Postoperative fatigue syndrome negatively influences the postoperative recovery of patients after colorectal surgery for colorectal cancer. It results in the loss of labor after surgery and causes great economic loss of the society. In this review, we discuss its subjective assessment tools and possible etiological factors, and review the recent progress of the prevention and treatment of postoperative fatigue syndrome in colorectal surgery.

Colorectal neoplasms; Surgical procedures, operative; Postoperative fatigue syndrome; Postoperative recovery

2017-01-12）

（本文編輯：關旭）

10.3877/cma.j.issn.2095-3224.2017.03.001

上海市科委支撐計劃醫學重點項目（No.16411954200）；上海市衛計委重點項目（No.201640013）；同濟大學附屬第十人民醫院特色專科（No.04.01.13006）

200072 同濟大學附屬第十人民醫院胃腸外科

余震，Email：yuzhen0577@163.com

余震, 姬彥彬.結直腸外科術后疲勞綜合征防治對策[J/CD].中華結直腸疾病電子雜志, 2017, 6(3): 178-182.