催化不對(duì)稱合成法在手性藥物合成中的應(yīng)用研究

姜洋

【中圖分類號(hào)】R914.5 【文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼】A 【文章編號(hào)】2095-6851（2017）05-0-02

自20世紀(jì)90年代以來(lái)，手性藥物的研發(fā)已成為世界新藥發(fā)展的戰(zhàn)略方向和熱點(diǎn)領(lǐng)域。這是因?yàn)?，①生物體的手性特征及生命活動(dòng)中的手性識(shí)別過(guò)程，導(dǎo)致手性藥物對(duì)映體與機(jī)體相互作用存在藥效學(xué)和藥動(dòng)學(xué)差異，開發(fā)手性藥物順應(yīng)了人體與藥物相互作用具高度立體選擇性的特點(diǎn)；② 1992年美國(guó)FDA規(guī)定，所有在美國(guó)上市的混旋體新藥，其生產(chǎn)者均需提供報(bào)告說(shuō)明藥物所含對(duì)映體各自的藥理作用，使得混旋體新藥的開發(fā)費(fèi)用成倍增長(zhǎng)，開發(fā)周期大大延長(zhǎng)，而若申請(qǐng)的新藥是純光學(xué)活性體，工作量和成本就大大減少，促使人們積極選擇開發(fā)手性藥物；③不對(duì)稱催化反應(yīng)的研究成功為手性藥物工業(yè)注入了新的且強(qiáng)大的技術(shù)動(dòng)力，適用于不同不對(duì)稱反應(yīng)類型的催化劑和酶不斷被合成和發(fā)現(xiàn)。

外消旋體拆分、化學(xué)計(jì)量不對(duì)稱合成和催化不對(duì)稱合成是利用化學(xué)手段獲得手性藥物的3種方法。外消旋體拆分是一種經(jīng)典的方法，因其勞動(dòng)強(qiáng)度大，會(huì)產(chǎn)生50%不適當(dāng)異構(gòu)體且必須分離除去，故通過(guò)拆分法獲取手性藥物的方法失去吸引力?；瘜W(xué)計(jì)量不對(duì)稱合成，即1個(gè)單位的手性因素只能獲得1個(gè)單位的手性藥物，手性單位不能得到增值，屬于化學(xué)當(dāng)量反應(yīng)，它又包括手性源法、手性助劑法和手性試劑法3種方法。手性源法是通過(guò)手性底物中已經(jīng)存在的手性單元進(jìn)行分子內(nèi)定向誘導(dǎo)而得到產(chǎn)物；手性助劑法是通過(guò)事先連接在非手性底物上起不對(duì)稱誘導(dǎo)作用的基團(tuán)對(duì)反應(yīng)進(jìn)行不對(duì)稱誘導(dǎo)，反應(yīng)結(jié)束后再將其除去；手性試劑法則是通過(guò)手性試劑直接與非手性底物反應(yīng)而得到手性產(chǎn)物。

1.化學(xué)催化不對(duì)稱合成法

20世紀(jì)60年代后期出現(xiàn)的使用手性配體與過(guò)渡金屬絡(luò)合物催化的不對(duì)稱合成反應(yīng)大大加速了手性藥物的研究?；瘜W(xué)催化不對(duì)稱合成法的重要內(nèi)容便是手性配體及含金屬催化劑的設(shè)計(jì)，從而使反應(yīng)具有高效和高對(duì)映選擇性?，F(xiàn)已設(shè)計(jì)合成出近千種手性配體，應(yīng)用于手性藥物的合成。

1.1 不對(duì)稱催化氫化

不對(duì)稱催化氫化是第一個(gè)在工業(yè)上使用的不對(duì)稱催化反應(yīng)。自Knowles和Horner發(fā)現(xiàn)用于不對(duì)稱催化氫化的手性膦-銠催化劑以來(lái)，各種新型手性膦配體被設(shè)計(jì)和合成，并用于各種含雙鍵化合物的不對(duì)稱催化氫化反應(yīng)，獲得高立體選擇性和高催化活性。在20世紀(jì)70年代，美國(guó)Monsanto公司就成功地應(yīng)用不對(duì)稱催化氫化合成了用于治療帕金森病的L-多巴。

1.2 不對(duì)稱催化氧化

雙鍵的不對(duì)稱催化氧化反應(yīng)在手性藥物的合成中具有重要地位。Katsuki等報(bào)道了用手性鈦酸酯[（+）-DIPT]及過(guò)氧叔丁醇對(duì)烯丙基醇進(jìn)行氧化，成功地實(shí)現(xiàn)了不對(duì)稱環(huán)氧化。美國(guó)ARCO化學(xué)公司很快應(yīng)用此成果，合成出β-受體阻滯劑（S）-心得安。

不對(duì)稱氧化的另一重要反應(yīng)是不對(duì)稱雙羥基化。Jacobson等用不同摩爾分?jǐn)?shù)的手性配體金雞鈉堿[（DHQ）2PHAL]和四氧化鋨的催化體系進(jìn)行了烯烴的不對(duì)稱催化雙羥基化反應(yīng)。該反應(yīng)用于藥物合成的成功例子是對(duì)抗癌藥物紫杉醇邊鏈的不對(duì)稱合成。

1.3 不對(duì)稱催化環(huán)丙烷化

日本住友公司用一定摩爾分?jǐn)?shù)的手性銅催化劑催化烯烴發(fā)生不對(duì)稱環(huán)丙烷化反應(yīng)，合成了二肽抑制劑cilastatin。

2.酶催化不對(duì)稱合成法

酶催化不對(duì)稱合成法是利用酶促反應(yīng)將潛手性化合物轉(zhuǎn)化為手性產(chǎn)物。該法反應(yīng)條件溫和，酶用量少，具有高選擇性，也是手性藥物合成方法研究的熱點(diǎn)。目前，工業(yè)用酶大部分來(lái)自微生物，少數(shù)來(lái)自植物和動(dòng)物，隨著基因工程及蛋白質(zhì)工程技術(shù)的廣泛應(yīng)用，受資源限制的植物和動(dòng)物來(lái)源的酶也可通過(guò)微生物發(fā)酵大規(guī)模生產(chǎn)，使得用酶生產(chǎn)手性藥物的前景更加光明。而酶催化不對(duì)稱合成手性藥物一般采用化學(xué)-酶合成法，即在涉及手性中心的生成或轉(zhuǎn)化步驟采用生物催化法，對(duì)一般合成步驟則采用有機(jī)化學(xué)合成法，以加速手性藥物的合成。

2.1 還原反應(yīng)

酶催化的還原反應(yīng)能使分子內(nèi)的酮基和碳碳雙鍵立體選擇性地還原產(chǎn)生特定構(gòu)型的化合物。

2.2 氧化反應(yīng)

酶催化的氧化反應(yīng)可以使分子內(nèi)非活潑的碳?xì)滏I立體選擇性氧化，產(chǎn)生特定構(gòu)型的羥基化合物?？ㄍ衅绽麑儆谘芫o張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑類藥物，用于治療高血壓。采用化學(xué)-酶合成法，用皺落假絲酵母將異丁酸立體選擇性氧化為（R）-α-甲基-β-羥基丙酸，后者與L-脯氨酸縮合，再經(jīng)巰基化可得到（S）-卡托普利。

2.3 水解及其逆反應(yīng)

水解酶催化水解及相關(guān)的逆反應(yīng)酯化、酰胺化等，在外消旋體的拆分中應(yīng)用較多，其用于不對(duì)稱催化合成藥物的例子有Schering-Plough公司對(duì)唑類抗真菌藥SCH56592的合成。首先采用南極假絲酵母脂肪酶（Novozyme 435）?；瘽撌中远迹a(chǎn)生手性單酯，然后再通過(guò)碘化和三唑鈉取代等反應(yīng)生成關(guān)鍵中間體，進(jìn)而合成最終產(chǎn)物。

2.4 轉(zhuǎn)移與裂合反應(yīng)

轉(zhuǎn)移裂合酶可以立體選擇性地催化C-C鍵的形成或斷裂，在手性合成中有很好的應(yīng)用前景。利巴韋林是一種抗病毒核苷類似物，運(yùn)用嘌呤核苷磷酸化酶和嘧啶核苷磷酸化酶可實(shí)現(xiàn)利巴韋林的酶不對(duì)稱催化合成。

結(jié)束語(yǔ)：

不對(duì)稱催化反應(yīng)開始于20世紀(jì)60年代后期，而在90年代得到迅速發(fā)展，無(wú)論是在基礎(chǔ)研究還是在開發(fā)應(yīng)用上都取得了很大的成功。為了獲得高對(duì)映選擇性、高反應(yīng)活性的催化劑，人們不斷開發(fā)出新的手性配體。

參考文獻(xiàn)：

[1]羅煉，祝麗君.催化不對(duì)稱合成法在手性藥物合成中的應(yīng)用分析[J].醫(yī)藥衛(wèi)生：全文版，2016（06）：00131-00132.

[2]穆允玲，韋志明，王富麗，等.銥催化體系不對(duì)稱合成手性藥物中間體（S）-（-）-1，1-二苯基-2-丙醇[J].精細(xì)化工，2014，31（5）.

[3]劉旭，韓召斌，王正，等.SpinPHOX/Ir（Ⅰ）催化的2-羥甲基-3-芳基丙烯酸的不對(duì)稱氫化[J].化學(xué)學(xué)報(bào)，2014，72（7）：849-855.

[4]魏積福，毛芳芳，王亞軍，等.生物催化技術(shù)在阿托伐他汀手性側(cè)鏈合成中的應(yīng)用[J].科技通報(bào)，2013，29（3）：80-87.