EBV相關性胃癌中EB病毒基因表達研究進展*

杜云 俞霞 季明芳

·國家基金研究進展綜述·

EBV相關性胃癌中EB病毒基因表達研究進展*

杜云①②俞霞①季明芳①

EB病毒（Epstein-Barr virus，EBV）是胃癌發生的生物學病因之一，EBV相關性胃癌（EBV associated gastric carcinoma，EB?VaGC）具有獨特的臨床病理學特征，其預后相對較好，因此EBV導致胃癌的機制研究也備受關注。近年來，隨著分子生物學技術的發展，EBVaGC組織中EBV病毒基因表達的研究逐漸增多，為EBVaGC的診斷、治療和預防提供了一定的理論依據。本文就EBVaGC組織中EBV病毒基因的表達進行綜述。

EB病毒 胃癌 EBV相關性胃癌 基因

胃癌是最常見的惡性腫瘤之一，全球男性、女性胃癌發病率分別占同期癌癥發病的第3位和第5位，死亡率分別占第2位和第4位［1］。在中國，胃癌是威脅人們身體健康的主要腫瘤。胃癌的發生與遺傳、飲食、環境及生物等因素相關。1990年Burke等［2］首次報道了EB病毒（Epstein-Barr virus，EBV）與胃癌相關，1993年Tokunaga等［3］將胃癌細胞中EBV編碼的小RNA（EBV-encoded small RNAs，EBERS）陽性者定義為EBV相關性胃癌（EBV associated gastric carcino?ma，EBVaGC），國內外對EBVaGC發病機制的研究發現EBV通過表達潛伏期、裂解期相關病毒基因及抗體，逃避機體免疫應答、病毒增殖復制，誘導細胞癌變等，在胃癌發生早期發揮重要作用。本文就近年來EBVaGC組織中病毒基因及血清中抗體的表達進行綜述。

1 EBV的生物學特性

EBV是一種常見的人皰疹型病毒，由內核、衣核蛋白及包膜組成。內核為纏繞雙鏈DNA的核心蛋白組成；衣核蛋白為對稱的20面體；包膜則是病毒釋放時包繞病毒的宿主細胞核膜，膜上有特異性糖蛋白，能夠識別淋巴細胞或上皮細胞的EBV結合位點并介導細胞融合，形成潛伏感染狀態，表達EBV核抗原（Epstein-Barr nuclear antigen，EBNA）、EBV潛伏膜蛋白（latent membrane protein，LMP）及EBERs等。在外界因素誘導或自身免疫功能下降的情況下，EBV可進入裂解增殖期，激活癌基因或者抑癌基因突變，從而導致惡性腫瘤的發生。

EBV分型較多，目前國際常用分型以EBNA2基因表達不同為依據，分為EBV1和EBV2型，又稱A型和B型。兩者表型主要區別為EBV1型能更有效地促進人淋巴上皮細胞向永生化的淋巴細胞系轉化［4］。EBV1型是全球最常見的EBV變異株，尤其是在亞洲地區；EBV2型在非洲地區更為常見［5-8］。另外有LMP1缺失型（LMP1 30 bp deletion，del-LMP1）（+/-）、LMP1 XhoI（+/-）等分型。

2 EBV感染與胃癌的關系

自1990年首次報道［2］胃淋巴上皮樣胃癌（lym?phoepithelioma-like carcinoma，LELC）與EBV有關，在非淋巴上皮樣胃癌中相繼發現有EBV感染。LELC是一種罕見的胃癌，EBV感染率高達100%。幾乎EBVaGC所有原位癌組織、轉移淋巴結及轉移灶中的細胞核內均有EBER表達，而癌旁組織則為陰性。EBVaGC最常見于賁門，其次為胃體、胃竇。大部分研究認為EBVaGC淋巴轉移率低，較EBV陰性胃癌（EBV-negative gastric carcinomas，EBVnGC）預后好，可能與程序性死亡受體-1（programmed death receptor-ligand 1，PD-L1）的高表達有關［9-10］。

EBVaGC所占比例及EBV分型在不同國家和地區有一定差異。Camargo等［9］對13篇論文中的4 599例胃癌病例進行Meta分析顯示，亞洲、美洲和歐洲的EBVaGC在胃癌中構成比分別為7.5%、12.5%和13.9%。在EBVaGC中，EBV1型更常見。Chen等［11-12］對中國廣東地區EBVaGC患者研究發現，EBV1型接近100%，LMP1 XhoI（+）在EBVaGC占60%～80%；智利、伊朗和突尼斯等國家和地區的EBVaGC研究中，EBV1型檢出率均超過80%，而LMP1 XhoI（+）分別占6.3%、33.3%和0［13-15］，突尼斯地區EBVaGC中均表現為del-LMP1（+）［14］。

3 EBVaGC組織中病毒基因的表達

3.1 EBVaGC組織中EBV潛伏期基因表達

3.1.1 EBV的潛伏類型 EBV感染宿主細胞后，多數細胞中的病毒基因處于潛伏狀態，此時細胞合成EBNA和LMP。根據EBV在不同腫瘤細胞中的表達情況，分為潛伏Ⅰ～Ⅲ型。潛伏Ⅰ型表達EBNA和EBERs，多見于B細胞中，如Burkitt淋巴瘤；潛伏Ⅱ型見于B細胞和上皮細胞中，表達EBNA1、LMP1、LMP2A、LMP2B和EBERs，如鼻咽癌和霍奇金淋巴瘤；Ⅲ型見于B細胞，表達EBNA1、EBNA2、EBNA3A、EBNA3C、LP、LMP2A、LMP2B和EBERs，多見于移植后的淋巴瘤。EBVaGC中可以檢測到EBNA1、EBERs、LMP2A等的表達，而無LMP1的表達，不同于Ⅰ型和Ⅱ型感染，而是介于兩者之間的獨特類型［16-17］。

3.1.2 EBNA EBNA分型有6種，分別為EBNA1、EBNA2、EBNA3、EBNA4、EBNA5和EBNA6。EBNA1目前是唯一能在EBV感染的宿主細胞中持續表達的氨基酸蛋白，可以通過順式作用阻止細胞處理和提呈抗原，使細胞毒性T淋巴細胞（cytotoxic lympho?cyte，CTL）不能識別自身免疫表位而逃避機體免疫應答。王云等［18］、Luo等［19］通過EBV對人胃癌印戒細胞系（human signet ring cell，HSC-39）及13例EBVaGC患者基因檢測發現，EBVaGC癌細胞中均有EBNA1表達，而無EBNA2等。Cheng等［20］研究報道，轉染了EBNA1的EBVnGC胃癌細胞株SCM1（來源于低分化管狀胃腺癌的胃組織）和TMC1（來源于轉移性的低分化胃腺癌的淋巴結）致瘤性與生長率均提高。Siv?achandran等［21］研究提示，EBNA1能夠抑制EBVaGC癌細胞中凋亡蛋白、腫瘤抑制蛋白-早幼粒白血病突變蛋白核心抗體（promyelocytic leukemia nuclear bod?ies，PMLNBs）的表達，使DNA缺損修復能力下降，促進細胞的突變和癌細胞的增殖。Lu等［22］研究認為EBNA1連接胃癌細胞中不同的啟動子胃動蛋白1（gastrokine 1，GKN1）和胃動蛋白2（gastrokine 2，GKN2），可能導致EBVaGC中GKN1和GKN2等腫瘤抑制基因轉錄及修飾減少。上述研究均證明，EB?NA1在EBV基因組中起著重要作用，可能是一種致癌基因。近年來有以EBNA1為靶點，治療EBVaGC的研究［23］，但仍處于體外研究階段，需要進一步深入探究。

3.1.3 LMP LMP是EBV增殖過程表達的膜抗原，包括LMP1、LMP2A和LMP2B。LMP1在鼻咽癌的發病機制中具有重要的作用，但多數研究［17，24］認為EB?VaGC細胞中并未表達或僅低表達LMP1。而LMP2A在近一半的EBVaGC中表達，能夠阻止胃癌細胞系中轉化生長因子-β（transforming growth factor-β，TGF-β）誘導的細胞凋亡［25］。LMP2A能誘導甲基化轉移酶，上調ras等致癌基因的表達，下調pten等抑癌基因的表達［26-27］。Liu等［28］研究發現轉染了LMP2A的胃癌細胞株通過增加細胞分裂期的周期蛋白E（cyclin E）的表達，使得細胞增殖的時間延長，凋亡明顯下降。也有研究推測LMP2A是通過激活Notch信號通路，增加了線粒體分裂蛋白-1（dynamin-related pro?tein 1，Drp-1）的表達，導致了細胞移行增多和上皮細胞向間充質細胞轉化（epithelial-to-mesenchymal transition，EMT）標志物的過表達，促進癌細胞的遷徙［29］。Zhang等［30］對78例EBVaGC和216例EBVnGC癌組織中的Her2、LMP2A、TWIST、Y-box結合蛋白-1（Y-box binding protein 1，YB-1）進行檢測，發現EB?VaGC中HER-2高表達例數明顯少于EBVnGC；LMP2A陽性的EBVaGC均無HER-2的高表達，LMP2A高表達的EBVnGC細胞株SGC7901 HER-2表達明顯降低。證實EBVaGC癌細胞中，LMP2A通過抑制TWIST/YB-1表達，下調HER-2的表達，可能是EBVaGC患者預后較好的機制之一。綜上所述，LMP2A在EBVaGC的進展中起著至關重要的作用。

3.1.4 EBER EBV轉錄2個小RNA，包括EBER1和EBER2，是EBV在潛伏期表達最多的病毒基因，與宿主細胞表達的蛋白相互作用，促進細胞增殖、抗凋亡、加強細胞信號傳導。Iwakiri等［31］發現EBV感染EBVnGC細胞株，EBER能夠誘導表達EBVaGC細胞株中持續表達自分泌因子IGF-1和NUGC-3，說明EBER在細胞生長調控方面具有一定作用。Shinozaki等［32］研究認為EBER1抑制上皮性鈣黏蛋白（E-cadherin）的表達，從而導致胃癌細胞株的EMT。Banerjee等［33］認為EBER能上調IL-6表達，激活下游信號轉導子和轉錄活化因子3（signal transducers and activators of transcription 3，STAT3），導致細胞周期抑制因子P21和P27合成減少，利于病毒復制；同時EBER誘導激活促轉移分子黏著斑激酶（focal adhesion kinase，pFAK）和P21活化激酶（P21-activated kinase，PAK1），減少抗轉移分子RhoGD1和KAI-1的生成。

3.2 EBVaGC組織中EBV裂解期基因表達

3.2.1 BZLF1 BZLF1是EBV進入裂解期的關鍵因素，編碼反式激活蛋白Zta抗原。王云等［18］、Luo等［34］對13例EBVaGC組織裂解期基因進行檢測，其中6例BZLF1表達陽性，認為BZLF1可能是EBV進入增殖期的關鍵因素之一。Kim等［35］采用AGS-EBV胃癌細胞系，構建攜帶表達Bcl-2死亡啟動子（Bcl-2-associ?ated death promoter，BAD）基因miR-BART20-5p的質粒，感染EBV宿主細胞，加入TPA（12-O-tetradec?anoylphorbol-13-acetate，12-氧-十四烷酰佛波醇-13-乙酸酯），誘導EBV進入裂解期，進行細胞增殖，48 h后用Western blot法檢測BRLF1和BZLF1蛋白，發現進入誘導期的細胞BRLF1、BZLF1和BAD的表達較對照組明顯升高，證明BAD可能通過caspase-3凋亡途徑，促進細胞BZLF1轉錄，誘導病毒進入裂解期。Liu等［36］發現BGLF2通過增強BZLF1的表達，激活P38/MAPK途徑，誘導BZLF1表達，使EBVaGC胃癌細胞復制。

3.2.2 早期抗原 EBV早期抗原（early antigen，EA）是病毒進入裂解期的標志，表明病毒增殖活躍。EB?VaGC患者在接受治療前存在高效價的EA-IgG［37］。Shinkura等［38］研究發現，EBVaGC患者的EA-IgG血清陽性率較EBVnGC高，且優勢比（odds rates，OR）為6.6，認為EA-IgG與EBVaGC可能存在一定相關性。

3.2.3 BARF1 BARF1位于EBV基因組的BamH1A區域，是病毒的裂解早期基因，接近100%存在于EB?VaGC癌細胞中［39］。BARF1編碼的蛋白質與人集落刺激因子-1（colony-stimulating factor 1，CSF-1）受體具有同源性，與細胞癌基因編碼的氨基酸競爭性結合CSF-1，減少干擾素的分泌，調節機體免疫功能［40］。但其在細胞凋亡機制研究中的作用，目前仍存在爭議。Mohidin等［41］研究發現BARF1基因的敲除上調了凋亡蛋白的表達，表明BARF1通過線粒體途徑調節Bcl-2/Bax比例，抑制細胞的凋亡；而Chang等［42］通過EBVaGC陽性細胞系SNU719和EBVnGC細胞系SNU601的比較發現，BARF1對抗凋亡無明顯作用，而是下調NF-κB/cyclin D1、減少細胞周期抑制劑P21（WAF1）的表達，從而促進EBVaGC的進展。Wiech等［43］研究發現BARF1轉染的HaCaT細胞中細胞周期蛋白D1表達上調，而在EBVaGC細胞中用免疫組織化學法檢測到過表達的細胞周期蛋白D1，證明BARF1在EBVaGC細胞分裂中起到一定的作用。Ordonez等［44］研究發現，NF-κB抑制劑是能夠誘導EBVaGC中EBV裂解基因BRLF1的表達，BARF1可能成為EBV相關性胃癌的一個新靶點。

3.2.4 BRLF1 BRLF是EBV裂解早期基因，編碼反式激活蛋白Rta。在鼻咽癌中，與LMP1共同促進病毒的增殖化，但在EBVaGC中表達少見。王云等［18］、Luo等［34］對13例EBV陽性胃癌組織裂解期基因進行檢測，BRLF表達均陰性，表明EBV的增殖啟動與BRLF無關。然而Kim等［35］研究則發現，EBV進入裂解期后，BRLF1轉錄水平增加。目前有關BRLF1與EBVaGC研究的報道較少，需進一步研究。

3.2.5 BHRF BHRF是近年來確認的EBV早期癌基因，其開放閱讀框的191個密碼子編碼的蛋白產物與抗凋亡蛋白Bcl-2有相似性，能夠抑制B細胞和上皮細胞凋亡，此外還能促進細胞生長和轉化。BHRF在裂解期呈高表達，在潛伏期呈低水平持續表達，維持EBV的持續感染狀態［45］。Zur等［39］對132例胃癌患者的研究中，EBVaGC患者為10例，其中2例表達BHRF。王云等［18］在13例EBVaGC患者中檢測到2例表達BHRF。目前尚缺乏關于BHRF在EBVaGC中發病機制的研究。

3.2.6 BcLF1 BcLF1又稱晚期基因，主要編碼EBV表面殼抗原（EBV capsid antigen，VCA）。早期研究表明EBVaGC患者在接受治療前存在高效價的VCA-IgG和VCA-IgA［37］。Shinkura等［38］用免疫熒光法檢測64例EBVaGC、59例EBVnGC及73例健康對照者的血清抗體，結果顯示EBVaGC的VCA-IgA血清陽性率較EBVnGC高；EBVaGC的VCA-IgA的幾何平均滴度（GMT）較EBVnGC高，OR為3.4，提示VCA在EBVaGC的發展中可能發揮重要作用。

4 結語

EBVaGC是一種特殊的胃癌，在流行病學、病因、病理分型及分子機制上均具有其特殊性。綜上所述，EBVaGC是一種介于Ⅰ、Ⅱ型之間的感染，EBV病毒基因EBNA1、LMP2A、EBER、BZLF1、BARF1等是目前認為在EBVaGC中明確表達的相關基因，LMP1、EBNA2、EA等不表達或少量表達，而BRLF1等尚存在爭議。EBV的DNA與相關抗原等已成功用于鼻咽癌篩查、診斷及預后等，但EBV在EBVaGC上的臨床應用尚少見，EBVaGC的發病機制及血清學抗體仍需進一步研究，其可能為EBVaGC的篩查、診斷、治療和預后提供有力的理論基礎及思路。

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（2017-02-01收稿）

（2017-04-28修回）

（編輯：武斌 校對：鄭莉）

Research progress on expression of Epstein-Barr virus genes in EBV associated gastric carcinoma

Yun DU1,2,Xia YU1,Mingfang JI1

Mingfang JI;E-mail:jmftbh@sina.com
1Cancer Research Institute of Zhongshan City,Zhongshan Hospital of Sun Yat-sen University,Zhongshan 528400,China;2Sun Yat-sen University Cancer Center,State Key Laboratory of Oncology in South China,Guangzhou 510000,China This work was supported by the National Natural Science Foundation of China(No.81572062)

Epstein-Barr virus(EBV)is a biological factor associated with gastric carcinoma.The prognosis of EBV-associated gastric carcinoma(EBVaGC)is good because of its distinct clinicopathological features.The pathogenesis mechanism of EBVaGC is extensively investigated at present.The development of molecular techniques has stimulated the research on the expression of EBV genes in EBVaGC,thereby providing a theoretical foundation on the diagnosis,therapy,and prevention of EBVaGC.This article reviewed present research advances in EBV genes in EBVaGC.

Epstein-Barr virus,gastric carcinoma,EBVaGC,gene

10.3969/j.issn.1000-8179.2017.09.093

①中山大學附屬中山醫院，中山市腫瘤研究所（廣東省中山市528400）；②中山大學腫瘤防治中心，華南腫瘤學國家重點實驗室

*本文課題受國家自然科學基金項目（編號：81572062）資助

季明芳 jmftbh@sina.com

杜云 專業方向為惡性腫瘤的篩查與診斷。

E-mail：duyun@sysucc.org.cn