漁藥藥效學專題講座第三章 抗微生物藥物制劑的藥效學（1）

汪建國（中國科學院水生生物研究所 研究員 博導）

漁藥藥效學專題講座第三章 抗微生物藥物制劑的藥效學（1）

汪建國
（中國科學院水生生物研究所 研究員 博導）

抗微生物藥物是指對細菌、真菌、病毒等病原微生物具有抑制或殺滅作用的一類化學物質，包括用于治療各種病原體（病毒、衣原體、支原體、立克次氏體、細菌、螺旋體、真菌）所致感染的各種藥物，可分為抗細菌藥、抗真菌藥等，由于這些藥物的的化學結構明確，利用這些藥物來治療感染性疾病也稱之為藥物化學治療。

一、抗菌藥

抗生素是指由細菌、真菌、放線菌或其他微生物在代謝過程中產生的具有抗病原體或其他活性的一類物質，能殺滅或抑制病原微生物。

抗生素主要通過干擾細菌的生理生化系統，影響其結構和功能，使其失去生長繁殖能力而達到抑制或殺滅病原菌的作用。根據主要作用靶位的不同，抗生素的作用機理可分為下列3種類型。

類型1.阻礙細菌細胞壁的合成。細菌細胞壁有維持細菌的形狀、保護細菌不受周圍環境滲透壓的影響和機械損傷的作用。青霉素類能分別抑制黏肽合成過程中的不同環節，阻礙其合成，從而抑制細菌生長。

類型2.增加細菌細胞膜的通透性。細胞膜是維持滲透壓的屏障，細菌細胞膜受到損傷后，細菌體內的核酸、鉀離子等重要成分滲出，導致細菌死亡。多肽類（如多黏菌素B和粘菌素）及多烯類（如兩性霉素B、制霉菌素等）等屬于這種類型的抗生素。

類型3.抑制細菌蛋白質合成。四環素類、氨基苷類等這一類抗生素可抑制細菌蛋白質合成的不同階段，阻斷菌體蛋白的合成，而產生抗菌作用。

(一)青霉素類

青霉素類包括天然青霉素和半合成青霉素。天然青霉素價格低廉、殺菌力強、毒性低，但其抗菌譜較窄，易被胃酸和青霉素酶水解破壞。生產上最常用的是青霉素。

1.理化性質

（1）青霉素

別名芐青霉素、青霉素G。是一種有機酸，能與金屬離子如鈉離子、鉀離子或有機堿結合成鹽。常用其鉀鹽或鈉鹽，為白色結晶性粉末；無臭或微有特異性臭；有吸濕性；遇酸、堿或氧化劑等迅速失效，其水溶液極不穩定，室溫中效價很快降低；在水中極易溶解，乙醇中溶解，在脂肪油或液狀石蠟中不溶。20萬IU/mL青霉素溶液于30℃放置24h，效價下降56%，青霉烯酸含量增加200倍。化學結構為0

（2）氨芐西林

又稱為氨芐青霉素、安比西林。為白色結晶性粉末，味微苦。在水中微溶，在三氯甲烷、乙醇、乙醚或不揮發油中不溶，在稀鹽酸或氫氧化鈉溶液中溶解。注射用其鈉鹽，為白色或類白色的結晶或粉末；無臭或微臭，味微苦；有引濕性；在水中易溶，乙醇中略溶，乙醚中不溶。10%水溶液的pH值為8～10。化學結構式為0

（3）阿莫西林

又稱為羥氨芐青霉素。為白色或類白色結晶性粉末；味微苦；在水中微溶，乙醇中幾乎不溶。本品的耐酸性較氨芐西林強。

2.殺菌作用

青霉素屬窄譜的殺菌性抗生素。抗菌作用很強，低濃度抑菌，高濃度殺菌。本品在細菌繁殖期起殺菌作用，對處于繁殖期正大量合成細胞壁的細菌作用強，而對已合成細胞壁處于靜止期的細菌作用弱。對革蘭氏陽性桿菌和陰性球菌、放線菌和螺旋體等高度敏感，常作為首選藥物。鏈球菌、葡萄球菌等對青霉素敏感，而大多數革蘭氏陰性菌對青霉素不敏感。氨芐西林具有廣譜抗菌作用，對大多數革蘭氏陽性菌的效力不及青霉素。對革蘭氏陰性菌如大腸桿菌、變形桿菌、沙門菌、巴氏桿菌等均有較強的作用，抗菌效力與氯霉素、四環素相似或略強，但不如卡那霉素、慶大霉素和粘菌素。對耐青霉素的金黃色葡萄球菌、銅綠假單胞菌無效。

阿莫西林抗菌譜與氨芐西林相似，抗菌作用略強于氨芐西林。對腸球菌和沙門菌的作用較氨芐西林強。

3.應用

（1）青霉素

1）用于防治產后親魚感染。肌肉注射，每次5×104～20×104IU/kg體重，中華鱉細菌性疾病可用4×104～8×104IU/kg體重，每日1次，連用2～3次。

2）防止魚類長途運輸時水質惡化。與鏈霉素合用，使用劑量為5×104～10×104IU/L。

3）用于治療大鯢相互咬傷造成的感染或體表潰爛，龜的腐甲病和皮膚創傷等感染。

（2）氨芐西林

1）用于防治產后親魚感染。肌肉注射。每次25～50mg/kg體重，每日1次，連用2～3次。

2）魚類細菌性敗血癥、細菌性腸炎、打印病等。口服0每日20mg/kg體重，分兩次投喂，連用5天。浸浴0水體中氨芐西林濃度達25～50mg/L，每次1～2h，每日1次，連用2～3次。

3）治療牛蛙、黃顙魚的鏈球菌癥。拌餌口服。與二氧化氯水體消毒結合使用效果更佳。

（3）阿莫西林

應用與氨芐西林基本相似，對腸球菌屬和沙門菌的作用較氨芐西林強2倍。

4.注意事項

（1）青霉素 忌與四環素類、磺胺類藥物合用；勿置冰箱內以免瓶裝品吸潮變質，應置干燥涼暗處保存；本品鉀鹽或鈉鹽水溶液均不穩定，應現配現用，配制后24h內用完。

（2）氨芐西林 在選擇藥物時，原則上不用本品代替青霉素，因本品對敏感細菌的抗菌作用比青霉素G小的多，對它敏感的球菌或桿菌，可和青霉素、鏈霉素合用，給藥效果更佳，和氨基糖甙類抗生素合用對腸球菌有協同作用；在葡萄糖等酸性溶液中易加快分解，故宜用中性液體做溶媒。

(二)氨基糖苷類

本類抗生素的化學結構含有氨基糖分子和非糖部分的糖原結合而成的苷，故稱為氨基糖苷類抗生素。水產養殖常用的有鏈霉素、卡那霉素、慶大霉素、新霉素等。本類藥物的共同特征主要包括0①均為有機堿，能與酸形成鹽。常用制劑為硫酸鹽，易溶于水，性質穩定。在堿性環境中抗菌作用增強。②內服吸收很好，幾乎完全從糞便排出，利于作為腸道感染用藥。③屬殺菌性抗生素，抗菌譜較廣，對需氧革蘭氏陰性桿菌的作用強，對厭氧菌無效；對革蘭氏陽性菌的作用較弱，但對金黃色葡萄球菌包括耐藥菌株較敏感。④損害腦神經、對腎臟有毒性，阻斷腦神經。

1.理化性質

（1）鏈霉素

鏈霉素是從灰鏈霉素菌（Strepomyces griseus）培養液中提取獲得。常用其硫酸鹽，即硫酸鏈霉素，為白色或類白色粉末。無臭或幾乎無臭，味微苦，有引濕性。在水中易溶，在乙醇或三氯甲烷中不溶。化學結構為0

（2）慶大霉素

又稱正泰霉素。是自小單孢子屬（Micromonospora purpura）培養液中提取獲得的C1、C2和C1a3種成分的復合物。3種成分的抗菌活性和毒性基本一致。常用其硫酸鹽，為白色或類白色的粉末；無臭；有引濕性；在水中易溶，在乙醇、丙酮、三氯甲烷或乙醚中不溶。其4%的水溶液的pH值為4.0～6.0。對光、熱及廣泛pH溶液均穩定。化學結構為0

（3）卡那霉素

是由卡那鏈霉菌的培養液中提取獲得的。常用其硫酸鹽，為白色或類白色粉末，無臭，有引濕性。在水中易溶，在乙醇、丙酮、三氯甲烷或乙醚中幾乎不溶。水溶液穩定，于100℃、30min滅菌不降低活性。化學結構為0

（4）新霉素

是從鏈霉素屬放線菌目篩選得到，由新霉素B和新霉素C兩種立體異構體組成，后者約含10%～15%。在氨基糖苷類中，本品毒性最大。化學結構為0

2.殺菌作用

鏈霉素抗菌譜較廣。對大多數革蘭氏陰性桿菌和革蘭氏陽性球菌有效。對大腸桿菌、沙門菌、變形桿菌等均有較強的抗菌作用，對金黃色葡萄球菌等多數革蘭氏陽性球菌效果差。

慶大霉素在氨基糖苷類中抗菌譜較廣，抗菌活性最強。對革蘭氏陰性菌和陽性菌均有作用。對大腸桿菌、變形桿菌、嗜血桿菌、銅綠假單胞菌、沙門菌等陰性菌均有較強的作用，特別是對腸道菌及銅綠假單胞菌高效作用。在陽性菌種，對耐藥金黃色葡萄球菌的作用最強，對耐藥的葡萄球菌、溶血性鏈球菌等亦有效。

卡那霉素其抗菌譜與鏈霉素相似，但抗菌活性稍強。對多數革蘭氏陰性菌如大腸桿菌、變形桿菌、沙門菌等有很強的抗菌作用，但對銅綠假單胞菌無效。

新霉素抗菌譜與鏈霉素相似。

3.應用

（1）鏈霉素

1）預防親魚產后繼發感染。肌肉注射，每次5～20mg/kg體重，每日1次，連用2～3次。

2）防治魚類的打印病、豎鱗病、疥瘡病、弧菌病等。拌餌投喂，50～70mg/kg魚體重，連用10d。

3）防治鱉腐皮病、穿孔病、紅斑病等細菌性疾病。藥浴，使用濃度10mg/L水體，藥浴48h。

4）防止魚類長途運輸時水質惡化，使用劑量一般為5～20萬國際單位/mL。

（2）慶大霉素

1）親魚產后康復。胸鰭基部腹腔注射，4000單位/kg體重。

2）河蚌育珠。斧足部注射，每只2000單位。

3）鱉紅脖子、爛脖子、穿孔、白點、爛甲等細菌性疾病，使用劑量為4萬～6萬國際單位/kg體重；病情較重時注射10萬～32萬國際單位/kg體重。

4）柱狀屈橈桿菌引起的疾病，用量為5萬～10萬國際單位/kg魚體重。

（3）卡那霉素

1）用于治療魚類細菌性爛鰓、白皮病、豎鱗病、細菌性敗血癥、細菌性腸炎等。拌餌投喂，每日30～50mg/kg體重，分2次投喂，連用3～5天。

2）治療牛蛙腐皮病。浸浴，水體中卡那霉素濃度為5mg/L，每次3～6h，每日一次，連用2～3次。

（4）新霉素

用于治療由嗜水氣單胞菌、愛德華氏菌、不動桿菌及弧菌等引起的魚、河蟹、青蝦等水產動物疾病。拌餌投喂，魚、河蟹、青蝦，5mg/kg體重，一日一次，連用4～6日。

4.注意事項

1）慶大霉素不可與兩性霉素B、肝素鈉、鄰氯青霉素等配伍合用，因均可引起本品溶液沉淀；本品口服吸收差，但不被破壞，故口服可治療腸道細菌感染；密封、干燥保存。

2）卡那霉素毒性較大，不應輕易使用，不宜用于一般感染；忌與堿性藥物配伍，以免增加毒性作用。

3）新霉素不宜大量體腔內留置給藥，因易導致腎毒性和抑制呼吸，多用于口服。

(三)四環素類抗生素

四環素類為一類具有共同多環并四苯羧基酰胺母核的衍生物，僅在5、6、7位取代基有所不同。他們對革蘭氏陽性菌和陰性菌等均可產生抑制作用，故稱為廣譜抗生素。

四環素類可分為天然品和半合成品兩類0前者由不同鏈霉菌的培養液中提取獲得，有四環素、土霉素、金霉素和去甲金霉素；后者為半合成衍生物，有多西環素、美他環素和米諾環素等。水產養殖常用的有四環素、土霉素、金霉素和多西環素等。按其抗菌活性大小順序依次為多西環素＞金霉素＞四環素＞土霉素。

作用機理是干擾細菌蛋白質的合成。本類藥物進入菌體后，可逆性地與細菌核糖體30S亞基結合，干擾tRNA與mRNA-核糖體復合體上的受體結合，阻止肽鏈延長而抑制蛋白質合成，從而使細菌的生長繁殖迅速受到抑制。

1.理化性質

（1）土霉素（OTC）

又稱為氧四環素、地霉素。由土壤鏈霉菌（Streptomyces rimosus）的培養液中提取獲得。為淡黃色至暗黃色的結晶性粉末或無定性粉末；無臭，在日光下顏色變暗，在堿溶液中易破壞失效。難溶于水，微溶于乙醇，易溶于稀鹽酸溶液。化學結構為0

（2）四環素（Tetracycline，TC）

由鏈霉菌（Streptomyces aureofaciens）培養液中提取獲得。常用其鹽酸鹽，為黃色結晶性粉末，有引濕性；遇光色漸變深；在堿性溶液中易破壞失效。在水中溶解，在乙醇中略溶。其1%水溶液的pH值為1.8～2.8。水溶液放置后不斷降解，效價降低，并逐漸變渾濁。化學結構為0

（3）金霉素

由鏈霉菌的培養液中所制得。常用其鹽酸鹽，為金黃色或黃色結晶；遇光色漸變深。在水或乙醇中微溶。其水溶液不穩定，濃度超過1%即析出。在37℃放置5h，效價降低50%。

（4）多西環素

又稱為脫氧土霉素、強力霉素。其鹽酸鹽為淡黃色或黃色結晶性粉末，易溶于水，微溶于乙醇。1%水溶液的pH值為2～3。

2.殺菌作用

土霉素為廣譜抗生素類藥，起抑菌作用。其抗菌譜包括許多革蘭氏陽性和陰性菌、立克次氏體、支原體、衣原體、放線菌等均有廣泛的抑菌作用。低濃度抑菌，高濃度殺菌。可以用來防治淡水養殖魚類的爛鰓、腸炎、赤皮，鰻鱺的愛德華氏病、弧菌病、爛尾病，對蝦的弧菌病等細菌性疾病。

四環素為抑菌性藥物，為廣譜抗生素，但對革蘭氏陰性桿菌的作用較好，對革蘭氏陽性球菌如葡萄球菌的效力則不如金霉素。

金霉素抗菌譜與土霉素相似。對耐青霉素的金黃色葡萄球菌感染的療效優于土霉素和四環素。

多西環素抗菌譜與土霉素、四環素相似，但抗菌作用較四環素強，為四環素的2～4倍。對革蘭氏陽性菌如鏈球菌、葡萄球菌等均有一定的效果。

3.應用

（1）土霉素

1）治療海、淡水養殖魚類的爛鰓、腸炎和赤皮病及鰻鱺的愛德華氏病等細菌性疾病。拌餌投喂，5～100mg/kg體重。

2）防治腸炎、白頭白嘴、白皮、赤皮、爛鰓、豎鱗、鰻愛德華氏病等細菌性疾病。藥浴，使用濃度25～50mg/L，浸泡30min。

3）防治鱉紅脖子病、穿孔病、疥瘡與紅底板等細菌性疾病，使用濃度為20～40mg/L，藥浴24～48h。

4）防治蝦、河蟹等甲殼動物的幼體菌血癥、紅體病、紅肢病（紅腿病）、爛眼病、甲殼潰瘍病（褐斑病）、爛鰓病等細菌性疾病，全池潑灑。使用濃度為1～10mg/ L，24h后換水，連續2～3d。

5）馬糞海膽幼體出現爛腕病，每天潑灑1mg/L。

6）提高縊蟶浮游幼體培育期成活率，可每間隔1天潑灑0.5～1mg/L。

（2）四環素

防治海淡水魚類爛鰓病、爛鰭病、腸炎、赤皮、細菌性敗血癥等、蛙腐皮病、腸胃炎、蝦蟹等及甲殼動物的弧菌感染、龜鱉類的疥瘡病、潰爛病等細菌性疾病。口服，魚類每日50～100mg/kg體重，分2次投喂，連用5～10天。浸浴，水體中四環素濃度達50～100mg/L，每次1～2h，每日1次，連用2～3次。肌肉注射，每次30～50mg/kg體重，每日1次，連用2～3次。

（3）金霉素

1）防治淡水魚類細菌性敗血癥、白皮、腸炎、爛鰓等，海水魚類弧菌病、鏈球菌病等，三角帆蚌氣單胞菌病、蛙紅腿病、牛蛙腐皮病等。口服，魚類每日25～50mg/kg體重，分2次投喂，連用3～5d。浸浴，使水體中金霉素濃度達30～60mg/L，每次1～2h，每日1次，連用2～3次。

2）治療親魚打印病，肌肉注射，每次10～20mg/kg體重。

3）鱉紅脖子病，每次15～30mg/kg體重，每日1次，連用2～3次，臨用時加5%葡萄糖注射液。

（4）多西環素

用于治療魚類革蘭氏陽性和陰性細菌引起的感染。主治由弧菌、嗜水氣單胞菌、愛德華氏菌等細菌引起的出血、爛鰓、腸炎、赤皮、腹水、爛嘴、打印、脫粘等癥狀的疾病。拌餌投喂。一次量，20mg/ kg魚體重（以多西環素計），每日1次，連用3～7日。

4.藥動學

（1）土霉素在水產動物體內代謝消除較慢，口服給藥的半衰期（T1/2β）0大菱鲆為219.972h，黑鯛為46.663h、羅非魚為60.312h、鯽魚為129.04h、草魚為86.85h。注射給藥中國對蝦，半衰期（T1/2β）為17.53h。

（2）四環素在羅非魚肌肉中的半衰期（T1/2β）為23.50h。

5.注意事項

（1）土霉素、四環素、金霉素和多西環素勿與鋁、鎂、鈣、鐵等金屬離子及鹵素、碳酸氫鈉、凝膠合用；不宜堿性條件下使用。

（2）對肝臟有毒性的藥物盡量不與四環素合用；餌料會阻止本品的吸收，一般宜空腹給藥；和青霉素一起應用，可抑制青霉素的殺菌作用。

（3）避光保存。

(四)酰胺醇類

酰胺醇類抗生素屬廣譜抗生素，包括氯霉素、甲砜霉素、氟苯尼考等。氯霉素是第一個可用于人工全合成的抗生素。由于其對骨髓造血功能造成嚴重損害，已被禁用。氟苯尼考已成為氯霉素的替代品。

本類藥物的作用機理主要是表現在與70S核蛋白體的50S亞基上的A位緊密結合，阻礙了肽酰基轉移酶的轉肽反應，使肽鏈不能延伸，從而抑制細菌蛋白質的合成。

1.理化性質

（1）甲砜霉素（TAP）

又稱為甲砜氯霉素，硫霉素。為白色結晶性粉末，無臭；微溶于水，溶于甲醇，幾乎不溶于乙醚或氯仿。化學結構為0

（2）氟甲砜霉素（FF）

又稱為氟苯尼考。是甲砜霉素的單氟衍生物，為白色或類白色結晶性粉末，無臭。在二甲基甲酰胺中極易溶解，在甲醇中溶解，在冰醋酸中略溶，在水或氯仿中極微溶解。化學結構為0

2.殺菌作用

甲砜霉素屬廣譜抑菌性抗生素，抗菌譜和抗菌作用與氯霉素相似。對革蘭氏陽性菌和陰性菌都有作用，但對陰性菌的作用較陽性菌強。對其敏感的革蘭氏陰性菌有大腸桿菌、沙門菌和巴氏桿菌等。革蘭氏陽性菌有鏈球菌、棒狀桿菌、葡萄球菌等，對銅綠假單胞菌無效。

氟甲砜霉素屬動物專用的廣譜抗生素，抗菌譜與甲砜霉素相似，但抗菌活性優于甲砜霉素。

3.應用

（1）甲砜霉素

用于治療淡水魚、鱉等由氣單胞菌、假單胞菌、弧菌等引起的細菌性出血病、腸炎、爛鰓病、爛鰭病、爛尾病、赤鰭病等。拌餌投喂。0.35g/kg魚體重（按5%的投餌量計，每1kg飼料用本品7.0g），一日2～3次，連用3～5日。

（2）氟甲砜霉素

用于各種淡、海水魚類的敗血癥、皮膚病、腸道病、爛鰓病和蝦、蟹紅體病等細菌性疾病。拌餌投喂，魚類10～15mg/kg體重，一日1次，連用3～5日。

4.藥動學

氟苯尼考在水產動物體內代謝較快。在水產動物體內半衰期（T1/2β）分別為0中國對蝦6.49h（肌注）、中華鱉7.90（拌餌投喂）、九孔鮑3.61h（肌注）、羅非魚10.03h（拌餌投喂）、鯽魚9.7h（拌餌投喂）、羅非魚10.03h（拌餌投喂）、歐洲鰻鱺30.25（拌餌投喂）。

5.注意事項

（1）甲砜霉素與四環素類藥物有部分交叉抗藥性，在疫苗接種時應禁用。

（2）不宜與大環內酯類、林可胺類及雙帖類半合成抗生素聯合用藥，合用時會產生拮抗作用。

（未完待續）

（通聯：430072，中國科學院水生生物研究所 武漢市武昌東湖南路7號）