宮頸癌切除術患者術后羥考酮靜脈自控鎮痛效果及免疫功能觀察

林穎，盧建華，陳霞

(廣西醫科大學第四附屬醫院暨柳州市工人醫院，廣西柳州545005)

宮頸癌切除術患者術后羥考酮靜脈自控鎮痛效果及免疫功能觀察

林穎，盧建華，陳霞

(廣西醫科大學第四附屬醫院暨柳州市工人醫院，廣西柳州545005)

目的 觀察羥考酮靜脈自控鎮痛的宮頸癌切除術患者術后鎮痛情況及免疫功能。方法 60例擇期行腹腔鏡下宮頸癌根治術的宮頸癌患者，隨機分為觀察組和對照組各30例。兩組均行腹腔鏡下宮頸癌根治術。術后觀察組采用羥考酮靜脈自控鎮痛，對照組采用芬太尼靜脈自控鎮痛，共治療2 d。分別于術后12、24、48 h時采用視覺模擬疼痛評分(VAS)評價兩組術后疼痛情況。分別于術前30 min、術后24 h、術后48 h、術后72 h采集兩組外周靜脈血4 mL，采用流式細胞法檢測兩組外周血 CD3+、CD4+、CD8+T細胞和NK細胞百分比；采用ELISA法檢測兩組血清干擾素γ(IFN-γ)、白細胞介素10(IL-10)。結果 術后12、24、48 h時觀察組VAS評分分別為(3.50±0.51)、(3.07±0.67)、(2.96±0.62)分，對照組分別為(3.17±0.38)、(2.93±0.58)、(2.80±0.48)分，術后12 h觀察組VAS評分高于對照組，P<0.05。術后48、72 h觀察組外周血 CD4+、CD8+T細胞百分比高于對照組(P均<0.05)，術后24、48、72 h觀察組外周血NK細胞百分比高于對照組(P均<0.05)。術后48、72 h觀察組血清IFN-γ水平低于對照組(P均<0.05)。術后24、48、72 h觀察組血清IL-10水平高于對照組(P均<0.05)。結論 宮頸癌切除術患者術后羥考酮靜脈自控鎮痛效果較好。羥考酮靜脈自控鎮痛可改善患者術后免疫功能，減輕炎癥反應。

宮頸癌；宮頸癌切除術；術后鎮痛；羥考酮靜脈自控鎮痛

宮頸癌是最常見的婦科惡性腫瘤之一，手術切除是最主要的治療方法。但宮頸癌術后易出現轉移和復發，嚴重影響患者預后。研究[1]認為，宮頸癌術后轉移復發除了與腫瘤組織病理學、病理分期相關以外，還與腫瘤患者圍術期的免疫功能密切相關。手術應激情況、麻醉因素[1]均與圍術期免疫抑制有關。麻醉因素包括麻醉方式、麻醉藥物和術后鎮痛藥物，麻醉鎮痛藥物可通過間接免疫抑制，影響腫瘤的復發和轉移。羥考酮是一種新型阿片類鎮痛藥物，具μ、κ受體雙重激動作用，主要作用于中樞神經系統及平滑肌，可有效緩解內臟疼痛，是多模式鎮痛的基礎用藥[2]。近來研究[3]認為羥考酮術后鎮痛可促進術后機體免疫功能的恢復。目前關于羥考酮靜脈自控鎮痛在宮頸癌中的應用相關報道較少。我們觀察了宮頸癌切除術患者術后羥考酮靜脈自控的鎮痛效果及其對患者免疫功能的影響。現將結果報告如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選擇我科收治的擇期行腹腔鏡下宮頸癌根治術的患者60例，均經術后病理學檢查證實為宮頸癌，術前均未接受任何放、化療治療。60例患者采用隨機數字表法隨機分為觀察組和對照組各30例。觀察組年齡(51.43±7.65)歲，腫瘤分期為Ⅰa期10例、Ⅰb期13例、Ⅱa期5例、Ⅱb期2例；對照組年齡(53.33±6.34)歲，腫瘤分期為Ⅰa期12例、Ⅰb1期14例、Ⅱa期3例、Ⅱb期1例。兩組年齡、腫瘤分期等臨床資料具有可比性。兩組均行腹腔鏡下宮頸癌根治術。麻醉誘導方法：咪達唑侖0.08 mg/kg，丙泊酚1.5～2.5 mg/kg，羅庫溴銨庫銨0.6 mg/kg，舒芬太尼 0.5～0.6 μg/kg，待患者血壓心率平穩后行氣管內插管并固定，機械通氣呼吸參數8～10 mL/kg，呼吸頻率10～15次，吸呼比1∶2，維持呼氣末二氧化碳分壓在35～45 mmHg。麻醉維持：BIS值40～60，根據BIS值監測，控制丙泊酚血漿靶濃度2.0～4.0 μg/mL，瑞芬太尼2.0～6.0 ng/mL,予順阿曲庫銨0.03 mg/kg。本研究經本院倫理委員會批準同意，所有患者知情同意并簽署知情同意書。

1.2 術后鎮痛方法 觀察組采用羥考酮靜脈自控鎮痛，鹽酸羥考酮注射液5 mg溶于生理鹽水5 mL,術后1～2 min靜脈推注完成，可重復給藥至患者 VAS 評分≤4分，開啟鎮痛泵，配方為羥考酮20 mg+生理鹽水注射液，共計150 mL，2 mL/h，給藥間隔10 min。對照組采用芬太尼靜脈自控鎮痛，靜脈推注芬太尼注射液 0.1 mg，可重復給藥至患者VAS 評分≤ 4 分，開啟鎮痛泵，配方為芬太尼0.01 mg/kg+生理鹽水注射液，共計150 mL,2 mL/h，給藥間隔 10 min。兩組術后均連續鎮痛2 d。

1.3 觀察指標及方法 分別于術后12、24、48 h時采用視覺模擬疼痛評分(VAS)評價兩組術后疼痛情況。0分表示無痛，1～4分為輕度疼痛但對患者睡眠質量無影響，10分表示劇烈的難以忍受的疼痛。分別于術前30 min、術后24 h、術后48 h、術后72 h采集兩組外周靜脈血4 mL，采用流式細胞法檢測兩組外周血 CD3+、CD4+、CD8+T細胞和NK細胞百分比；采用ELISA法檢測兩組血清干擾素γ(IFN-γ)、白細胞介素10(IL-10)。所有操作均嚴格按照使用說明書進行。觀察記錄兩組鎮痛過程中不良反應發生情況,如呼吸抑制(呼吸時SpO2<90%或PR<8次/min)，惡心、嘔吐、頭暈、瞌睡及皮膚瘙癢等。

2 結果

2.1 兩組VAS評分比較 術后12、24、48 h時兩組VAS評分比較見表1。

表1 術后12、24、48 h時兩組VAS評分比較(分

注：與對照組比較，#P<0.05。

2．2 兩組外周血 CD3+、CD4+、CD8+T細胞和NK細胞百分比比較 不同時間兩組外周血 CD3+、CD4+、CD8+T細胞和NK細胞百分比比較見表2。

2.3 兩組血清IFN-γ、IL-10水平比較 不同時點兩組血清IFN-γ、IL-10水平比較見表3。

2.4 不良事件發生情況 治療中觀察組共發生呼吸抑制9例、惡心嘔吐2例、頭暈8例、嗜睡2例、皮膚瘙癢3例，對照組分別為4、9、11、13、11例，觀察組不良事件發生率低于對照組，P<0.05。

表2 不同時間兩組外周血 CD3+、CD4+、CD8+T細胞和NK細胞百分比比較

表2 不同時間兩組外周血 CD3+、CD4+、CD8+T細胞和NK細胞百分比比較

注：與對照組同時點比較，#P<0.05。

表3 不同時間兩組血清IFN-γ、IL-10水平比較

注：與對照組同時點比較，#P<0.05。

3 討論

阿片類受體是一種G蛋白偶聯型受體，廣泛存在于中樞和外周神經系統，且在多種組織中也有表達，其在痛覺生理中發揮重要作用[4，5]。阿片受體有三種受體亞型：μ受體、δ受體和κ受體，這三種受體亞型的內源性配體各不相同，其中μ受體的鎮痛效應最顯著，其內源性配體屬于內啡肽，在鎮痛的同時還能顯著抑制呼吸與心率[6]，而δ受體的內源性配體是腦啡肽，盡管其鎮痛效果不明顯，但是卻能促進心臟的缺血性預適應[7]；κ受體的內源性配體則是強啡肽，鎮痛效果較強，具有一定的致焦慮效應，但是對呼吸抑制的作用較弱[8]。巨噬細胞、T淋巴細胞、多核白細胞等人體免疫系統細胞均存在阿片受體[9]。阿片類藥物可以直接通過免疫細胞表面的阿片類受體影響免疫功能，因而表現出免疫調控和抗炎特性[10，11]。內源性和外源性阿片類物質的免疫調節作用不同，這可能是由于不同阿片類物質與不同阿片類受體的親和力不同。由免疫細胞分泌產生的阿片肽能夠與阿片受體發生結合而產生免疫性鎮痛作用，這類包括嗎啡和芬太尼等的藥物所產生的鎮痛機制主要是通過外源性或內源性阿片肽的激活從而在外周和中樞神經系統中產生較強的鎮痛作用，特別是在機體有炎癥的情況下鎮痛效應更為明顯[12]。

芬太尼是一種人工合成的阿片類鎮痛藥物，其鎮痛強度約是嗎啡的80倍，目前廣泛的作為麻醉用藥和術后鎮痛藥物[13]。研究[14]發現，大劑量芬太尼對免疫細胞的活性有明顯的抑制作用，甚至在術后48 h，NK細胞仍未恢復到術前水平。既往研究[15，16]認為，嗎啡和芬太尼等阿片類藥物抑制疼痛和調節免疫系統的機制與一系列神經內分泌和應激系統相關，其中最重要的是下丘腦-垂體-腎上腺軸系統的活化，該軸的活化與下丘腦、垂體和腎上腺之間存在相互作用的關系，通過產生神經內分泌激素調節機體的反應應激程度，從而對免疫系統發揮抑制效應。而后續研究發現，免疫細胞中存在阿片受體，阿片肽可結合免疫細胞中阿片受體，直接調控免疫應答過程中的細胞功能[17，18]，從而實現免疫抑制效應。羥考酮是一種新型的阿片類藥物，具μ、κ受體雙重激動作用，主要作用于中樞神經系統及平滑肌[2]，對內臟痛鎮痛效果確切，本研究結果也證實了羥考酮具有明顯的鎮痛效果，盡管在術后12 h時觀察組VAS評分高于對照組，但均為輕度疼痛。柏剛等[19]通過對60例接受肱骨骨折切開復位內固定的患者進行研究，發現與嗎啡相比，羥考酮可明顯增加肱骨內固定術患者術后血清IL-2水平，提示其能提高機體免疫功能。有研究表明，羥考酮超前鎮痛能夠顯著抑制肱骨骨折手術患者術后血清TNF-α、IL-6水平的升高，減輕靜脈血CD4+T細胞和CD8+T細胞百分比，具有減少炎癥損傷，保護免疫功能的作用[3]。胡建等[20]研究發現，術前靜脈注射羥考酮0.15 mg/kg可促進強效免疫抑制性細胞因子IL-10的釋放，調節細胞因子水平和免疫功能，維持促炎與抗炎細胞因子平衡，減輕術后炎癥反應。本研究發現，術后48、72 h觀察組外周血 CD4+、CD8+T細胞百分比高于對照組，術后24、48、72 h觀察組外周血NK細胞百分比高于對照組。術后48、72 h觀察組血清IFN-γ水平低于對照組，術后24、48、72 h觀察組血清IL-10水平高于對照組。說明觀察組體內炎癥反應較輕，且觀察組不良反應發生情況輕于對照組。

綜上所述，宮頸癌切除術患者術后羥考酮靜脈自控鎮痛效果較好。羥考酮靜脈自控鎮痛可提高患者術后免疫功能，減輕炎癥反應。

[1] Beilin B, Rusabrov Y, Shapira Y, et al. Low-dose ketamine affects immune responses in humans during the early postoperative period[J]. Br J Anaesth, 2007,99(4):522-527.

[2] 吳周全,鄒志清,陳勇,等.不同劑量羥考酮對腹部手術后急性疼痛的抑制作用[J].臨床麻醉學雜志,2015,31(2):161-163.

[3] Boland JW, Foulds GA, Ahmedzai SH, et al. A preliminary evaluation of the effects of opioids on innate and adaptive human in vitro immune function[J]. BMJ Support Palliat Care, 2014,4(4):357-367.

[4] 楊歡,鮑靜影,蔣苗苗,等. 阿片受體激動劑的鎮痛作用及其靶點通路研究進展[J].安徽醫藥,2017,21(02):211-215.

[5] 楊杰,雷躍昌,金健,等.開胸手術術后鎮痛方法研究進展[J].山東醫藥,2016,56(6):96-98.

[6] 李擎,劉勇,于洋,等.μ阿片受體A118G基因多態性預測鹽酸羥考酮的鎮痛效果[J]. 醫藥導報,2016,35(05):481-484.

[7] 李玖玲,孔慶宏,郁潔,等. 阿片受體三重激動劑KUST201的大鼠鎮痛、耐受與戒斷反應研究[J].中國藥理學通報,2016,32(05):652-658.

[8] 徐建國.鹽酸羥考酮的藥理學和臨床應用[J].臨床麻醉學雜志,2014,30(5):511-513.

[9] Odunayo A, Dodam JR, Kerl ME, et al. Immunomodulatory effects of opioids[J]. J Vet Emerg Crit Care, 2010,20(4):376-385.

[10] Bidlack JM. Detection and function of opioid receptors on cells from the immune system[J]. Clin Diagn Lab Immunol, 2000,7(5):719-723.

[11] Kapitzke D, Vetter I, Cabot PJ, et al. Endogenous opioid analgesia in peripheral tissues and the clinical implications for pain control[J]. Ther Clin Risk Manag, 2005,1(4):279-297.

[12] 王晶,陳濤,萬信念,等.阿片受體-阿片肽的免疫鎮痛作用[J].中國疼痛醫學雜志,2013,19(12):747-750.

[13] Ding Z, Wang K, Wang B, et al. Efficacy and tolerability of oxycodone versus fentanyl for intravenous patient-controlled analgesia after gastrointestinal laparotomy: A prospective, randomized, double-blind study[J]. Medicine (Baltimore), 2016,95(39):4943.

[14] Yardeni IZ, Beilin B, Mayburd E, et al. Relationship between fentanyl dosage and immune function in the postoperative period[J]. J Opioid Manag, 2008,4(1):27-33.

[15] Kershaw SG, Della M, Vedova CB, et al. Acute opioid administration induces hypothalamic- pituitary-adrenal activation and is mediated by genetic variation in interleukin (Il)1B[J]. Pharmacol Biochem Behav, 2015,138(15):9-13.

[16] Valverde-Filho J, ,Cunha D，Neto MB, et al. Chronic spinal and oral morphine-induced neuroendocrine and metabolic changes in noncancer pain patients[J]. Pain Med, 2015,16(4):715-725.

[17] Mosińska P, Zielińska M, Fichna J. Expression and physiology of opioid receptors in the gastrointestinal tract[J]. Curr Opin Endocrinol Diabetes Obes, 2016,23(1):3-10.

[18] Galligan JJ, Sternini C. Insights into the Role of Opioid Receptors in the GI Tract: Experimental Evidence and Therapeutic Relevance[J]. Handb Exp Pharmacol, 2017,239(7):363-378.

[19] 柏剛,郭紹明,李鋒,等.羥考酮對肱骨骨折術后鎮痛的影響[J].臨床麻醉學雜志,2015,31(5):469-471.

[20] 胡建,許建峰,劉耿,等.不同劑量羥考酮術前用藥對腹腔鏡膽囊切除術后疼痛及炎癥細胞因子的影響[J].臨床麻醉學雜志,2015,31(10):941-944.

廣西壯族自治區衛生和計劃生育委員會自籌經費科研課題(z2016186)。

盧建華(E-mail： lllyyy-lover@163.com)

10.3969/j.issn.1002-266X.2017.19.018

R614.1

B

1002-266X(2017)19-0060-03

2016-12-07)