小細胞肺癌患者的臨床特點及預后分析

張士法 李迎新 高國棟 孫 波 高連方 蔡海波

小細胞肺癌患者的臨床特點及預后分析

張士法 李迎新 高國棟 孫 波 高連方 蔡海波

目的 分析小細胞肺癌(SCLC)的臨床特點及預后影響因素。方法 收集明確診斷的SCLC患者260例，給予綜合治療(同步放化療或化療±放療±手術)，對比不同治療方法患者的生存期差異，采用Kaplan Meier 法繪制生存曲線，壽命表法計算生存率，SPSS單因素、COX多因素分析預后因素。結果 260例中局限期189例，廣泛期71例，全組中位生存期25個月，局限期為29個月，廣泛期為13個月，兩者生存期差異有統計學意義(P=0.000)，全組1年、3年、5年生存率分別為82.3%、21.5%、4.6%，其中局限期患者1年、3年、5年生存率分別為87.1%、28.0%、6.5%，廣泛期患者1年、3年、5年生存率分別為70.3%、5.4%、0%。單因素分析示：一線治療效果、分期、治療方式、預防性顱腦放療可影響生存期，伴有少量胸腔積液、鎖骨上淋巴結轉移患者的預后與局限期患者更相近，伴有上腔靜脈綜合征的患者預后介于局限期及廣泛期患者之間。多因素COX分析示：一線治療是否有效、分期、治療方法是影響患者預后的主要因素。結論 對于一般情況良好的小細胞肺癌患者，T1～2N0手術治療、同步放化療、提高完全緩解率、復發及進展后進一步治療，均可提高其生存率，有利于患者長期生存。

小細胞肺癌；臨床特點；預后

(ThePracticalJournalofCancer,2017,32:593～597)

小細胞肺癌是1種高度惡性的腫瘤，因其早期易出現局部擴散、遠處轉移，確診時約90%患者出現縱隔淋巴結轉移，約28.5%患者出現遠處轉移，轉移部位依次為肝(29.7%)、腦(21.6%)、骨(10.8%)，因此小細胞肺癌的預后很差。初診癥狀為咳嗽咳痰(76.2%)、痰中帶血(26.2%)、胸悶憋喘(21.5%)、胸痛(16.9%)、發熱(7.7%)、上腹部不適(5.4%)、顏面浮腫(4.6%)、頸部腫塊(3.8%)、聲嘶(3.8%)、頭痛頭暈(3.1%)、吞咽困難(1.5%)。絕大多數患者初診時為肺門腫塊，累及同側主支氣管、胸膜，伴縱隔淋巴結轉移及阻塞性肺炎，本組中僅7例患者發現時病灶小，局限肺葉內，且無淋巴結轉移。本組患者獲取病理診斷方式為支氣管鏡活檢(90.1%)、肺穿刺活檢(3.8%)、痰檢(2.3%)、其他。SCLC若不予治療，生存期約為2～4個月[1]，現放化療已顯著改善生存期，但容易產生耐藥，導致復發進展，應及時評估化療效果，耐藥后及時更換方案。本文收集我院自2004至2011年的小細胞肺癌患者260例，分期其臨床特點，評價影響SCLC生存的因素，為疾病診斷、預測預后、選擇治療方法提供依據。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

本組260例患者中男性189例(72.7%)，女性71例(27.3%)，年齡40～81歲，中位年齡為59歲，按IASLC得兩分期法[2-3]分為局限期(limited-stage disease,LD)患者和廣泛期(extensive-stage disease,ED)患者,局限期為病變局限于一側胸腔，有/無同側肺門、縱隔、鎖骨上淋巴結轉移，可伴有少量胸腔積液；廣泛期擴展超過上述范圍。本組中手術患者26例，T1-2、N0患者7例，T1-2、N1患者19例。

1.2 治療方法

本組SCLC患者260例，其中25例未給予任何治療，91例行單純化療，86例行同步放化療，26例行手術±放化療，放化療聯合預防性腦放療(PCI)患者32例，化療方案為CE或PE(順鉑/卡鉑+依托泊苷)，常規給予4～6個周期，二線治療方案為TP方案(順鉑+紫杉醇)、IP方案(伊立替康+順鉑)、NP方案(長春瑞濱+順鉑)、DP(順鉑+多西他賽)、拓撲替康等。手術治療的患者大多數行肺葉切除，少數行全肺切除，均完整切除，術后病理T1～2、N07例，T1～2、N119例，胸部放療劑量45 Gy、1.5 Gy/f、Bid,或DT60～70 Gy、1.8～2.0 Gy/f、Qd.預防性腦部放療(PCI)劑量為25 Gy/10 f，骨轉移患者給予唑來膦酸治療，腦轉移患者行放療控制癥狀，劑量45 Gy,1.5 Gy/f,Bid.A。

1.3 效果評價及隨訪

化放療的近期療效采用RECIST實體瘤評定標準，分為完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、穩定(SD)和進展(PD)，有效者定義為CR、PR。末次隨訪時間為2015年12月31日，總生存率(OS)為從確診到死亡或末次隨訪的時間，末次隨訪仍存活者為截尾數，失訪率為5%。

1.4 統計學分析

應用SPSS 19.0軟件包進行數據處理，兩組生存率、臨床特點采用Log-rank、χ2檢驗，采用Kaplan-Meier法進行生存分析，壽命表法計算生存率，COX多因素分析。

2 結果

2.1 臨床特點與預后

局限期小細胞肺癌確診時絕大多數有縱隔淋巴結轉移、肺門腫塊、阻塞性肺炎，僅約2.7%為單純肺內病灶，無淋巴結轉移，即T1～2、N0期患者。確診時約3.8%的患者伴有少量胸腔積液，其生存期與局限期者相近，兩者間無統計學差異(P=0.372)；根據2014NCCN小細胞肺癌指南，建議若胸腔積液量少，無法抽樣，則不作為分期依據。確診時僅7.9%伴有頸部淋巴結轉移，中位生存期為32個月，與局限期患者無統計學差異，(P=0.639),約5.4%的患者確診時伴有上腔靜脈綜合征，其生存時間為15個月，與廣泛期患者有明顯差異(P=0.041)。SCLC伴頸部淋巴結轉移、少量胸腔積液的生存期與局限期者生存期比較無明顯統計學差異，因此，伴有上述癥狀應歸為局限期。伴有上腔靜脈癥患者的預后介于廣泛期與局限期之間，本組歸于廣泛期。女性患者吸煙率明顯低于男性患者(5.9%VS 80.2%)，吸煙與不吸煙患者間的生存期差異無統計學意義(P=0.968)。

2.2 療效

全組中位生存時間為25個月，其中局限期患者為29個月，廣泛期患者為13個月，兩者差異有統計學意義(P=0.000)，見圖1。全組患者1年、3年、5年生存率為82.3%、21.5%、4.6%。其中局限期患者的1年、3年、5年生存率為87.1%、28.0%、6.5%，其中廣泛期患者的1年、3年、5年生存率為70.3%、5.4%、0。全組中未治療者、化療者、同步放化療者、手術+化療者、同步放化療后聯合PCI者中位生存時間分別為7個月、18個月、27個月、30個月、43個月，手術聯合綜合治療者與同步放化療者比較無統計學意義，其他不同治療者間均有明顯差異(P<0.01)，見圖2。SCLC患者一線化療CE或PE：CR率為13.6%、PR率為59.1%、PD率為27.3%，而一線放化療CR率為50.1%、PR率為37.0%、PD率為13.1%。放化療可明顯提高有效率，且完全緩解率明顯增高。局限期發生遠處轉移的時間平均為14個月，最常轉移的部位為腦，其中未治療、單純化療、化放療、手術聯合綜合治療、胸部化放療后聯合PCI的平均復發轉移時間分別為3個月、10個月、12個月、13個月、19個月，治療與未治療的轉移時間存在明顯統計學意義，其中單純化療、放化療、手術聯合綜合治療3組間無明顯統計學差異，但放化療后PCI組的轉移時間較其他組明顯延長，有明顯統計學意義(P<0.05)。見圖3。

2.3 單因素分析

對全組SCLC患者的生存相關因素進行分析，單因素分析表明：完全緩解率、分期、治療方式、預防性顱腦放療、相關臨床表現均可影響患者的生存期，見表1。

2.4 多因素分析

對全組小細胞肺癌患者的預后相關因素進行COX多因素分析，表明分期、治療方法、一線治療有效率是影響預后的獨立因素，見表2。

圖1 局限期與廣泛期的SCLC生存期比較

圖2 局限期SCLC不同治療方法者生存期比較

圖3 不同治療方法者復發轉移時間比較

3 討論

在肺癌中，約15%為小細胞肺癌，確診時約2/3為廣泛期[4]，惡性程度高，較早出現淋巴及血行轉移，約90%的局限期患者確診時即出現縱隔及肺門淋巴結轉移。絕大多數為中央型，病變靠近肺門，本組患者僅2.7%表現為單獨結節灶，病變靠近較大支氣管，出現癥狀早而明顯。因此患者確診時間較早，平均為出現癥狀后10天。其中約90%的患者確診靠支氣管鏡活檢，10例通過肺穿刺、6例通過痰找瘤細胞確診，本組局限期患者為189例，占72.7%，局限期中位生存期為29個月，其中確診時伴有少量胸腔積液、鎖骨上淋巴結轉移包括雙側鎖骨上淋巴結轉移的患者中位生存期分別為24個月、32個月，與局限期的預后更相近?；颊吣挲g組≤50、51～64、≥65的生存期分別為25個月、25個月、24個月，3組間無明顯統計學差異。吸煙患者與不吸煙患者的生存率分別為24個月、26個月，兩組間無統計學差異。男性與女性的生存率差異也無統計學差異。

本組初診時約27.3%的SCLC患者為廣泛期，其中腦轉移40例，非腦轉移31例，廣泛期的中位生存期為13個月，其中未治療、化療、放化療組的生存期分別為4個月、13個月、17個月，治療組與未治療組生存期存在明顯的統計學差異。

卡鉑或順鉑聯合依托泊苷是目前標準的局限期小細胞肺癌化療方案，一線化療后約90%的患者[5]1年內出現局部復發或遠處轉移，本組患者單存化療平均復發轉移時間為10個月，1年約76%的患者發生復發或轉移，而放化療的患者1年內出現復發或轉移的概率為53%，中位復發轉移時間為12個月，兩組轉移時間無統計學差異，但若放化療反應良好，聯合PCI組的中位復發轉移時間為19個月，可見轉移復發時間與放化療初始效果相關。一線化療反應良好的患者，若6個月后復發，繼續應用一線藥物治療，若6個月內復發，則需更換方案，如TP方案(順鉑+紫杉醇)[6]、IP方案(伊立替康+順鉑)[7]、NP方案(長春瑞濱+順鉑)[8]、順鉑+多西他賽[9]等，均有一定的有效率.若身體情況較差，不能耐受靜脈化療，可選擇口服化療藥物拓撲替康(topotecan)，一項研究顯示與最佳支持治療相比，口服拓撲替康有助于延長生存期及改善生活質量[10-11]。

單純化療有效率較低，約為40%～90%[12]，胸部 放療聯合化療可提高患者的有效率及總生存期，本組 患者的單純化療、放化療的有效率分別為72.7%、87.1%。放化療比單純化療總的生存期明顯延長，單純化療、同步放化療3年生存率分別為9.4%、20.9%。在Warde等[13]的Meta分析中，單純聯合化療組患者3年生存率為8.9%，放化療組3年生存率為14.3%(P=0.001)。相比序貫放化療，同步放化療被認為是標準治療[14]，De Ruysscher等[15-16]的Meta分析，認為化療第一天至胸腔放射最后一天的時間段是最重要的生存預后因子，時間段越短，生存期越長。目前認為放療介入時間不能晚于化療開始的30天。至于劑量，2015 NCCN小細胞肺癌指南推薦，胸部照射劑量為 45 Gy、1.5 Gy/f、Bid，或DT60～70 Gy、1.8～2.0 Gy/f、Qd。

表1 260例SCLC患者預后的單因素分析

表2 COX風險回歸模型多因素分析

預防性腦放療(PCI)可降低腦轉移風險，減少腦轉移癥狀，并對遠期生存率有益[17]，PCI的標準劑量為25 Gy/10 f，PCI的應用時機，應在初始治療CR或接近完全緩解后，不應在化療期間進行，但體力狀態差或有認知障礙者不建議行PCI[18-19]。本組患者同步放化療聯合PCI的生存期明顯優于放化療組(42個月VS 25個月，P=0.000)，同步放化療聯合PCI的預后最好，考慮行PCI的患者多是一線治療反應較好有關，且一線治療完全緩解者預后(CR)明顯好于部分緩解者(PR)，(40個月VS25個月，P=0.000)，PR者好于PD+SD者，(25個月VS 17個月，P=0.000)。可見一線治療CR或接近完全緩解的SCLC患者，更易出現長期生存，本組12例5年生存患者的一線治療效果9例為CR、3例為PR。

T1～2、N0的局限期小細胞肺癌建議手術治療，但只有<5%的SCLC分期屬于此范圍，本組患者為2.7%，進行手術前需縱隔鏡分期，內鏡活檢縱隔淋巴結陰性，則行肺葉切除聯合淋巴結清掃，術后淋巴結陰性，則需聯合化療，若為淋巴結陽性，則聯合放化療。本組患者中26例行手術治療，均完整切除，有淋巴轉移者19例，其中淋巴結陰性者7例，此7例患者的肺部局部進展時間較有淋巴結轉移的患者(14個月)明顯延長，為25個月，生存期35個月，明顯好于有淋巴結轉移的患者。因此，手術治療對于T1～2、N0患者是一種推薦的治療方法，但手術治療對非T1～2、N0的患者無明顯益處[20]。手術治療對延長遠處轉移時間無明顯益處，且單純手術治療的預后差。本組COX分析，手術治療未能改善患者的生存期，考慮與手術患者中多數為非T1～2、N0,且術后綜合治療不完善有關。

綜上所述，小細胞肺癌的治療應早診斷、早治療，若無淋巴結轉移能手術切除者，應手術切除聯合術后綜合治療，局限期小細胞肺癌在身體允許情況下，應盡早同期放化療，在完全緩解基礎上行PCI，在復發轉移后積極二線治療。廣泛期根據患者身體情況，行化療或化放療，可提高生存期。

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(編輯：吳小紅)

Clinical Features and Prognosis Analysis of Small Cell Lung Cancer

ZHANGShifa,LIYingxin,GAOGuodong,etal.

TheFirstPeople'sHospitalofJining,Jining,272000

Objective To investigate the clinical features and prognosis of small cell lung cancer (SCLC).Methods Clinical data of 260 patients underwent multimodality therapy (chemoradiotherapy or chemotherapy±radiotherapy±surgery)were collected.Compare the different treatment methods of survival,analyze the clinical features,and the prognostic factors were analyzed by Kaplan-Meier，SPSS single factor and cox-multivariate analysis.Results 260 patients were enrolled,189 patients were LD and 71 were ED.The median survival of all patients was 25 months，29 months for patients with limited disease and 13 months for those with extensive disease(P=0.000).1-,3-，5-year survival rates were 87.1 %,28.0%，6.5% of patients with limited disease and 70.3%,5.4%,0% of patients with extensive disease alive at 1-,3-,5-years.Univariate analysis indicated that the efficacy after first-line therapy,stage,treatment,prophylactic brain radiotherapy,significantly influenced survival in SCLC,accompanied by a small amount of pleural effusion or supraclavicular lymph node,patients have same survival with LD.Accompanied by vena cava syndrome,patients have a survival between LD and ED.By multivariate analysis,the effects of first-line treatment,stage,treatment were independent prognostic factors of survival.Conclusion Early operation,complete rate,concurrent chemoradiotherapy,treatment after relapse or metastasis,are the important prognostic factors for SCLC patients with good physical condition.

Small cell lung cancer (SCLC);Clinical features;Prognosis

272000 濟寧第一人民醫院

10.3969/j.issn.1001-5930.2017.04.021

R734.2

A

1001-5930(2017)04-0593-05

2016-06-24

2017-03-08)