替吉奧或卡培他濱聯(lián)合奧沙利鉑一線治療中晚期胃癌的療效對(duì)比研究

張 偉，譚 睿(.西南交通大學(xué)生命學(xué)院，四川 成都 6003；2.四川省醫(yī)學(xué)科學(xué)院·四川省人民醫(yī)院胃腸外科，四川 成都 60072)

替吉奧或卡培他濱聯(lián)合奧沙利鉑一線治療中晚期胃癌的療效對(duì)比研究

張 偉1，2，譚 睿1
(1.西南交通大學(xué)生命學(xué)院，四川 成都 610031；2.四川省醫(yī)學(xué)科學(xué)院·四川省人民醫(yī)院胃腸外科，四川 成都 610072)

目的 比較替吉奧+奧沙利鉑或卡培他濱+奧沙利鉑方案治療中晚期胃癌患者的效果及不良反應(yīng)。 方法 選取四川省人民醫(yī)院2014年1月至2015年1月經(jīng)病理或細(xì)胞學(xué)確診為不可手術(shù)的胃癌患者111例，利用隨機(jī)抽樣分為A、B兩組，A組60例，B組51例，A組給予替吉奧+奧沙利鉑，一個(gè)治療周期為21天，替吉奧膠囊40 mg/m2，每日2次，口服，d1～14；奧沙利鉑130 mg/m2，d1，口服。B組給予卡培他濱+奧沙利鉑，一個(gè)治療周期為21天，卡培他濱片1000 mg/m2，口服，每日2次，d1～14；奧沙利鉑130 mg/m2，d1，口服。給藥2個(gè)周期，用藥后及隨訪期間評(píng)價(jià)療效及不良反應(yīng)。 結(jié)果 兩組患者的客觀有效率(ORR)、疾病控制率(DCR)均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P> 0.05)。兩組貧血、乏力、惡心嘔吐、肝功能損傷、外周神經(jīng)炎發(fā)生率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P> 0.05)。A組腹瀉與手足綜合征發(fā)病率低于B組 (P< 0.05)。 結(jié)論 兩種治療方案用于中晚期胃癌患者均有良好的安全性，療效相當(dāng)，替吉奧+奧沙利鉑組腹瀉和手足綜合征發(fā)病率低于卡培他濱+奧沙利鉑組。

替吉奧；卡培他濱；奧沙利鉑；胃癌

胃癌是臨床常見(jiàn)惡性腫瘤之一，胃癌的發(fā)病率在所有惡性腫瘤中居第四位，致死率僅排在肺癌之后，居世界第二位[1～3]。根治性手術(shù)仍是治療胃癌的最有效的方法。然而即使患者接受了根治性手術(shù)，仍存在40%～60%的復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)[4～9]。為了克服手術(shù)對(duì)改善胃癌預(yù)后的局限性，圍手術(shù)期治療主要包括術(shù)前和術(shù)后治療，也已被研究者們廣泛接受。常見(jiàn)的胃癌圍手術(shù)期治療包括化療、放療、生物治療等，但因各個(gè)地區(qū)開(kāi)展的臨床研究不同，圍手術(shù)期治療方案也不盡相同，尚缺乏全球統(tǒng)一的“金標(biāo)準(zhǔn)”[10，11]。常用的胃癌化療藥物包括5-Fu、替吉奧、卡培他濱、順?shù)N、奧沙利鉑、表柔比星、多西他賽、紫杉醇、伊立替康等。替吉奧和卡培他濱是目前臨床上常用的口服氟尿嘧啶類(lèi)藥物。口服氟尿嘧啶類(lèi)藥物聯(lián)合奧沙利鉑方案在胃癌治療中的作用受到了越來(lái)越多的關(guān)注。本研究比較替吉奧聯(lián)合奧沙利鉑方案以及卡培他濱聯(lián)合奧沙利鉑方案對(duì)于中晚期胃癌患者的近期療效及不良反應(yīng)等方面的影響，為胃癌的臨床治療提供新思路。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2014年1月至2015年1月就診于四川省人民醫(yī)院胃腸外科的Ⅱ～Ⅳ期胃癌患者共111例，男60例，女51例。年齡為35～65歲，納入標(biāo)準(zhǔn)為：①年齡>18歲；②未發(fā)現(xiàn)其他原發(fā)腫瘤；③經(jīng)病理學(xué)證實(shí)為不可手術(shù)胃癌；④根據(jù)RECIST1.1評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)，患者至少含有1個(gè)可測(cè)量或可評(píng)估的病灶；⑤化療前ECOG評(píng)分為0～2分，KPS評(píng)分≥70；⑥所采取的替吉奧或卡培他濱聯(lián)合奧沙利鉑化療為一線用藥方案；若曾行輔助化療，則與輔助化療的時(shí)間間隔需大于6個(gè)月；⑦化療期間未行放療或生物治療；⑧骨髓造血功能、肝腎功能均正常：主要包括中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)≥1.5×109/L，血小板計(jì)數(shù)≥100 ×109/L，血紅蛋白≥9.0 g/dl，AST、ALT≤2.5×正常上限(ULN)(若為肝轉(zhuǎn)移患者則≤5 × ULN)，ALP≤2.5 × ULN (若為肝轉(zhuǎn)移患者則≤5 × ULN，若為骨轉(zhuǎn)移患者則≤10 × ULN)，總膽紅素≤1.5 ×ULN，肌酐清除率≥60 ml/min。排除標(biāo)準(zhǔn)為：①既往曾接受過(guò)氟尿嘧啶類(lèi)或鉑類(lèi)藥物姑息化療者；②患有除胃癌之外的其他原發(fā)腫瘤；③因個(gè)人體質(zhì)或其他原因?qū)е禄煵蛔?周期無(wú)法評(píng)價(jià)療效的患者。將患者隨機(jī)抽樣法分為A、B兩組，其中A組60例，B組51例。兩組患者的基線特征比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (P> 0.05)。

1.2 治療方法 A組給予替吉奧膠囊(商品名稱(chēng)：艾奕，江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司))40 mg/m2，每日2次，口服，d1～14；奧沙利鉑(商品名稱(chēng)：艾恒，江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司)130 mg/m2，加入5%葡萄糖溶液500 ml中，持續(xù)靜脈滴注2小時(shí)，d1，均為每21天一個(gè)周期。B組：卡培他濱片(商品名稱(chēng)：艾濱，江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司)，1000 mg/m2，每日2次，d1～14；奧沙利鉑(商品名稱(chēng)：艾恒，江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司)130 mg/m2，加入5%葡萄糖溶液500 ml中，持續(xù)靜脈滴注2小時(shí)，d1，均為每21天一個(gè)周期。兩組患者化療前均常規(guī)使用5-羥色胺受體阻斷劑進(jìn)行止吐治療，根據(jù)患者情況還可同時(shí)進(jìn)行保肝及保護(hù)胃黏膜等治療。化療過(guò)程中給予維生素B1、B6等靜脈滴注，以減輕奧沙利鉑的神經(jīng)毒性。化療前后定期復(fù)查血常規(guī)及肝腎功等，根據(jù)CTCAE4.0評(píng)估患者不良反應(yīng)，必要時(shí)給予粒細(xì)胞集落刺激因子等進(jìn)行升白細(xì)胞治療。每2個(gè)周期對(duì)患者的療效進(jìn)行評(píng)估，根據(jù)患者身體狀況調(diào)整用藥劑量，不良反應(yīng)嚴(yán)重者終止該方案化療。隨訪開(kāi)始于2015年1月7日，截止于2016年1月31日，每3個(gè)月隨訪一次。

1.3 觀察指標(biāo) ①以RECIST 1.1為標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行療效評(píng)價(jià)。將患者的療效分為完全緩解(CR)，部分緩解(PR)，疾病穩(wěn)定(SD)和疾病進(jìn)展(PD)。客觀有效率(ORR)= CR+PR，疾病控制率(DCR) =CR+PR+SD。對(duì)達(dá)到CR、PR和SD的病例于化療后4周再次進(jìn)行療效確認(rèn)，隨訪1年。②不良反應(yīng)：貧血、乏力、腹瀉、惡心嘔吐、手足綜合征、肝功能損傷、外周神經(jīng)炎等。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 20.0 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行處理。計(jì)數(shù)資料采用率表示，組間比較采用卡方檢驗(yàn)，P< 0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 近期療效比較 所有患者均接受了多于2周期的化療，無(wú)失訪患者。兩組患者接受治療的中位周期數(shù)分別為6周期和4周期。化療2周期后，兩組患者的ORR、DCR差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P> 0.05)，見(jiàn)表1。

表1 兩組患者治療效果比較

2.2 不良反應(yīng)比較 兩組貧血、乏力、惡性嘔吐、肝功能損傷、外周神經(jīng)炎發(fā)生率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P> 0.05)。A組腹瀉與手足綜合征發(fā)病率低于B組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P< 0.05)，見(jiàn)表2。

表2 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率比較 (n)

3 討論

多項(xiàng)臨床研究結(jié)果顯示[12，13]，化療可使晚期胃癌患者的總生存和無(wú)進(jìn)展生存顯著延長(zhǎng)。對(duì)于術(shù)后病理分期為IB期伴淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移或術(shù)后病理分期為II期及以上者，推薦進(jìn)行胃癌術(shù)后輔助化療，化療方案推薦氟尿嘧啶類(lèi)藥物和鉑類(lèi)藥物的雙藥聯(lián)合方案。無(wú)法手術(shù)治療的晚期胃癌患者，推薦采用姑息化療，常用方案有單藥、雙藥聯(lián)合或三藥聯(lián)合。如果患者身體狀況較差、年齡較大，采用口服氟尿嘧啶類(lèi)化療藥物。

本研究對(duì)兩種口服氟尿嘧啶類(lèi)藥物聯(lián)合奧沙利鉑治療胃癌方案的療效及不良反應(yīng)情況進(jìn)行了比較。研究發(fā)現(xiàn)，經(jīng)兩種一線治療方案治療，兩組患者的ORR、DCR差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。幾項(xiàng)Ⅱ期非隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)和回顧性病例對(duì)照研究顯示替吉奧或卡培他濱聯(lián)合奧沙利鉑方案治療進(jìn)展期胃癌均獲得較好效果，替吉奧+奧沙利鉑方案可延長(zhǎng)患者總生存期(OS)至7.8～16.5個(gè)月，至疾病進(jìn)展時(shí)間(TTP)為4.6～6.5個(gè)月，總有效率為53%～59%；卡培他濱聯(lián)合奧沙利鉑方案可使患者OS達(dá)到13.3～11.9個(gè)月，TTP為5.6～5.8個(gè)月，總有效率為42%～63%。2012年Bang等[12]進(jìn)行了一項(xiàng)I期隨機(jī)對(duì)照臨床研究，首次對(duì)替吉奧和卡培他濱聯(lián)合奧沙利鉑治療胃癌的效果進(jìn)行了比較，結(jié)果表明，替吉奧+奧沙利鉑組(SOX)的中位無(wú)進(jìn)展生存期PFS為6.2個(gè)月，中位OS為12.4個(gè)月，卡培他濱+奧沙利鉑組(CAPOX)的中位PFS為7.2個(gè)月，中位OS為13.3個(gè)月，兩種方案間療效差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

本研究中兩個(gè)治療組中常見(jiàn)不良反應(yīng)為惡心、嘔吐、厭食、中性粒細(xì)胞減少、白細(xì)胞減少、周?chē)窠?jīng)毒性等，與多個(gè)臨床研究結(jié)論基本一致[14～18]，在卡培他濱+奧沙利鉑組，腹瀉與手足綜合征發(fā)病率較高，提示在采用卡培他濱+奧沙利鉑方案時(shí)，應(yīng)對(duì)腹瀉、手足綜合征等可能不良反應(yīng)進(jìn)行關(guān)注，對(duì)患者做好用藥教育。值得注意的是，目前替吉奧+奧沙利鉑方案治療胃癌沒(méi)有標(biāo)準(zhǔn)推薦劑量[19，20]。且?jiàn)W沙利鉑的常見(jiàn)劑量限制性毒性為神經(jīng)系統(tǒng)毒性，通常表現(xiàn)為外周感覺(jué)神經(jīng)病變，如遇冷加重的肢體末端感覺(jué)障礙、感覺(jué)異常、痛性痙攣等。雖然在治療間歇期癥狀會(huì)有所減輕，但治療周期的持續(xù)增加會(huì)使癥狀不斷加重。在該研究中患者接受的奧沙利鉑治療劑量為130 mg/m2，雖然兩組患者均未出現(xiàn)嚴(yán)重神經(jīng)系統(tǒng)毒性，但在臨床用藥過(guò)程中，應(yīng)考慮到奧沙利鉑累積劑量較大給患者帶來(lái)的危險(xiǎn)，監(jiān)測(cè)患者的奧沙利鉑累積劑量，并結(jié)合病情對(duì)用藥劑量進(jìn)行及時(shí)調(diào)整。在SPIRITS研究[21]中，對(duì)298例胃癌晚期患者隨機(jī)給予替吉奧聯(lián)合順鉑或替吉奧單藥治療，結(jié)果表明，在OS和PFS方面，替吉奧聯(lián)合順鉑均顯著優(yōu)于替吉奧單藥，分別為13個(gè)月vs.11個(gè)月，6個(gè)月vs.4個(gè)月。FLAGS試驗(yàn)[22]對(duì)晚期胃腺癌或胃食管腺癌一線治療方案替吉奧聯(lián)合順鉑(SP)與5-Fu聯(lián)合順鉑(FP)的療效進(jìn)行了比較，結(jié)果顯示兩種方案療效相似，中位OS為8.6個(gè)月，但SP方案具有更好的安全性；亞組分析顯示，改善彌漫型胃或胃食管腺癌，結(jié)SP方案可使患者獲得更長(zhǎng)的總生存期。Kang等[23]進(jìn)行臨床試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，卡培他濱+順鉑(XP)的中位OS為10.5個(gè)月，優(yōu)于FP方案的9.3個(gè)月。與上述3個(gè)研究[21～23]中應(yīng)用SP方案和XP方案化療的患者相比，替吉奧或卡培他濱聯(lián)合奧沙利鉑方案可使患者得到相似甚至更多的生存獲益，總生存期更長(zhǎng)，3～4級(jí)不良反應(yīng)的發(fā)生率也略低。可認(rèn)為替吉奧或卡培他濱聯(lián)合奧沙利鉑方案均可作為中晚期胃癌一線治療方案，并且相比于聯(lián)合順鉑的方案，更適合用于身體狀況較差的患者。

本研究仍存在一些缺陷和不足，主要表現(xiàn)在以下幾個(gè)方面：①隨訪時(shí)間短：無(wú)法了解其長(zhǎng)期生存狀況；②評(píng)估不全面：由于本研究只能根據(jù)病歷記錄及隨訪評(píng)價(jià)患者療效，因此對(duì)于某些患者的療效評(píng)估可能不夠準(zhǔn)確、全面。

綜上所述，在中晚期胃癌治療中，替吉奧+奧沙利鉑與卡培他濱+奧沙利鉑方案的ORR和DCR的差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，作為中晚期胃癌一線治療方案，兩者療效相當(dāng)。替吉奧+奧沙利鉑組腹瀉和手足綜合征發(fā)病率低于卡培他濱+奧沙利鉑組，本研究為胃癌的治療提供新的科學(xué)數(shù)據(jù)。

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Comparison of curative effect of tegafur and capecitabine in combination of oxaliplatin as first-line therapy for advanced gastric carcinoma

ZHANGWei1，2，TANRui1
(1.DepartmentofStomatology，SouthwestJiaoTongUniversityofLifeScience，Chengdu610031，China； 2.DepartmentofStomatology，SichuanAcademyofMedicalScience&SichuanProvincialPeople’sHospital，Chengdu610072，China)

TANRui

Objective To compare the curative effect and adverse reaction of tegafur + oxaliplatin and capecitabine + oxaliplatin for patients with advanced gastric cancer (GC).Methods We selected 111 GC patients who were definitely diagnosed by pathological and cytological examination in Sichuan Provincial People’s Hospital between January 2014 and January 2015.They were randomly divided into group A (n= 60) and group B (n= 51).The group A was treated with tegafur plus oxaliplatin with 21 days-treatment cycle.In one cycle，the patients orally took tegafur capsule 40 mg/m2，2 times daily for d1～14 and orally took oxaliplatin 130 mg/m2，d1.The group B

capecitabine plus oxaliplatin with a treatment period of 21 days in which the patients orally took capecitabine tablets 1000 mg/m2，2 times daily for d1～14 and orally took oxaliplatin 130 mg/m2，d1.The efficacy and adverse reactions were evaluated after 2 cycles.Results There was no significant difference in the objective response rate (ORR) and disease control rate (DCR) between the two groups (P> 0.05).There was also no significant difference in the incidence of anemia，fatigue，nausea and vomiting，liver function injury and peripheral neuritis between the two groups (P> 0.05).However，the incidence of diarrhea and hand foot syndrome in the group A was lower than that in the group B (P< 0.05).Conclusion The safety of two types of treatment in patients with advanced gastric cancer is quite good.However，incidence of diarrhea and hand foot syndrome incidence in tegafur + oxaliplatin regimen is lower than that in capecitabine + oxaliplatin regimen.

Tegafur； Capecitabine； Oxaliplatin； Gastric cancer

譚 睿

R735.2；R453

A

1672-6170(2017)03-0031-04

2016-09-20；

2017-03-08)